治疗小细胞肺癌新药——芦比替定(lurbinectedin)

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

近30多年来，世界卫生系统相关部门，如世界卫生组织(WHO)、各国疾病控制中心或肿瘤协会及信息部门都对肺癌的流行病学发布各种信息，尽管数据不尽相同，但都表明肺癌的发病率与致死率一直占据全球各种恶性肿瘤的首位。肺癌主要的病理形态为小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(non -small cell lung cancer，NSCLC)。SCLC是肺癌的一种特殊病理类型，属于恶性度极高的神经内分泌肿瘤，占肺癌发病率的10%～15%，其特征为致死性高、肿瘤倍增时间(tumor doubling time ，TDT) 短、低分化、早期转移、快速生长，复发后无有效的治疗方法。为方便放射治疗(放疗)选择治疗范围和强度，SCLC的分期一直沿袭美国退伍军人管理局肺研究组(Veterans Administration Lung Research Group，VALG)的二期分期法：分为局限期小细胞肺癌(limited-stage small cell lung cancer，LS-SCLC)，其病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗视野内，约占SCLC的30%；广泛期小细胞肺癌(extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC)，病变超过一侧胸腔，且包括心包积液或血行转移。约占SCLC的70%，SCLC一旦确诊，全是广泛期，且患者都是晚期或已转移。SCLC治疗首选是放疗和化学治疗(化疗)，一般情况下不采取手术治疗，极少部分患者出现有手术治疗的机会，占2%～5%，但预后较差。近30年来，依托泊苷-铂类(etoposide-platinum，EP)药物联用是SCLC的主要治疗方法。寻找治疗SCLC的新方法迫在眉睫。由爱尔兰Jazz生物制药公司于2004年首先研制的lurbinectedin，暂译名为芦比替定，其他译名为鲁比菌素、卢比克替定 、卢比克丁、鲁比卡丁、卢比丁丁、卢比宾丁、 鲁宾丁丁等。代号PM-01183。英文化学名为(1’R，6R，6aR，7R，13S，14S，16R)-8，14-dihydroxy-6’，9-dimethoxy-4，10，23-trimethyl-19-oxo-2’，3’，4’，6，7，9’，12，13，14，16-decahydro-6aH-spiro[7，13-azano-6，16-(epithiopropanooxymethano) [1，3]dioxolo[7，8]Isoquinolino[3，2-b][3]benzazocine-20，1’-pyrido[3，4-b]indol]-5-yl acetate。中文化学名为(1’R，6R，6aR，7R，13S，14S，16R)-8，14-二羟基-6’，9-二甲氧基-4，10，23-三甲基-19-氧代-2'，3'，4'，6，7，9'，12，13，14，16-十氢-6aH-螺环[7，13-表氨基-6，16-(表硫代丙氧基甲烷氧基)[1，3]二氧杂环戊烯[7，8]异喹啉基[3，2-b][3]苯唑嗪-20，1’-吡啶基[3，4-b]吲哚]-5-基]乙酸。芦比替定是海鞘素(lurbinectedin)的衍生物，也是RNA聚合酶Ⅱ的抑制药，能够与DNA双螺旋结构上小沟共价结合。RNA聚合酶Ⅱ在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化，芦比替定可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖。在铂类耐药细胞和SCLC移植异种肿瘤模型中观察到很好的活性。Jazz生物制药公司将芦比替定的专利权转让给爱尔兰PharmaMar生物制药公司，早期的研究焦点放在治疗乳腺癌、宫颈癌等固体肿瘤，直至2013年才开始关注治疗SCLC。2019年4月26日，中国山东绿叶制药集团公司获得PharmaMar制药公司的独家授权，许可开发芦比替定，用于治疗包括SCLC在内的多种适应证，尽快促进在中国获得药政部门上市的授权及实现商业化。绿叶制药公司要求PharmaMar公司允许将芦比替定及其冻干粉针剂的技术转移至中国生产。2018年6月，PharmaMar 公司曾在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布一项纳入105例SCLC患者的多中心、单组无对照、开放标签的Ⅱ期临床试验的结果、对铂类药物敏感或不敏感的患者，静脉输注芦比替定3.2 mg·(m2)-1，历时1 h，每隔3周注射一次，直至疾病进展或不可耐受的不良反应。有65%患者肿瘤体积缩小，对铂敏感或铂耐药患者，总体缓解率为45%和22.2%。中位随访17.1个月时，中位总生存期为9.3个月；12个月总生存率为34.2%，疾病控制率(DCR)达到68.6%。2018年8月美国食品药品管理局(FDA)授予芦比替定静脉注射用冻干粉针剂用于治疗经以铂为基础的化疗或之后的疾病进展或转移性SCLC成人患者罕用药地位。2019年12月20日，PharmaMar和Jazz 公司重新签订一项芦比替定的独家商业化发展许可协议。Jazz公司将获得治疗晚期SCLC的开发和推广权益，扩大其在肿瘤学领域的产品组合。PharmaMar公司将获得高达10亿美元的潜在里程碑付款，以及在未来的销售额分成。若FDA批准芦比替定其他适应证，PharmaMar将可能获得额外的款项。PharmaMar公司接受2亿美元的预付款研制治疗SCLC的口服制剂。2019年12月17日。PharmaMar公司根据美国加速批准条例，与Jazz生物制药公司联手向美国FDA提交芦比替定静脉注射用冻干粉针剂的新药上市申请，用于先前接受含铂治疗后已进展SCLC患者的二线治疗药物。美国FDA接受该公司的新药上市申请，同意给予优先审评，并将处方药用户收费法案(prescription drug user fee act，PDUFA)定为2020年8月16日。FDA于2020年6月15日批准芦比替定静脉注射用冻干粉针剂上市，商品名为Zepzelca®。这是24年来，美国FDA首次批准化学抗肿瘤药单药治疗SCLC。此适应证是根据总体应答率和应答持续时间加速审批的，该适应证的持续批准可能取决于验证性试验对临床益处的验证和描述。在FDA批准芦比替定静脉注射上市之后，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)于2020年7月7日在肿瘤学临床实践指南2020修订版将芦比替定静脉注射液列为既往全身治疗后≤6个月及既往全身治疗后≥6个月疾病复发的SCLC患者治疗用药[1-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未进行芦比替定的致癌性试验，芦比替定对哺乳动物细胞无基因毒性，体外细菌逆向突变Ames试验，无论代谢物是否激活，芦比替定均无致突变性[2-3]。

1.2对生殖能力的影响 尚未对芦比替定开展影响生育能力的研究。在大鼠、犬或猴的一般毒理学研究中，未观察到芦比替定对动物生殖器官有任何变化。然而，这些实验研究中芦比替定最大给药剂量和药物的接触浓度均低于人用静脉注射芦比替定3.2 mg·(m2)-1的剂量水平。在一项生殖毒性研究中，给妊娠大鼠于妊娠第10天单次静脉注射芦比替定静脉注射液0.6 mg·(m2)-1，相当于人用临床推荐剂量3.2 mg·(m2)-1的20%，可导致植入后胚胎数100%损失[2-3]。

2 临床药理毒理学[2-3]

2.1作用机制 芦比替定是一种DNA烷基化药物，可与DNA小凹槽的鸟嘌呤残基共价结合，形成加成物，并导致DNA螺旋向凹槽弯曲。此过程引发一系列影响转录因子活性并损害DNA修复途径和结合蛋白的后续活性，包括某些转录因子和DNA修复途径，最终导致双链DNA断裂，细胞周期紊乱并促使细胞死亡。芦比替定其他作用机制包括抑制RNA聚合酶-Ⅱ活性，通过核再分布使尤因肉瘤癌蛋白(Ewing Sarcoma Oncoprotein ，EWS-FL11)失活，在体外有抑制人单核细胞的活性，并能减少小鼠植入异种肿瘤中的巨噬细胞浸润[2-3]。

2.2药效学 芦比替定的接触与应答的关系和药效的药效学时程尚未完全确定[2-3]。

2.2.1毒理学 芦比替定通过与DNA共价结合发挥其化疗活性，导致双链DNA断裂及其后的细胞死亡。与骨髓抑制有关，接受芦比替定治疗的患者应密切监测细胞减少的迹象。在开始治疗之前，确保基线中性粒细胞计数>1.5×109·L-1，血小板计数>100×109·L-1，如果中性粒细胞计数<0.5×109·L-1，应考虑补充使用粒细胞集落刺激因子(granu1ocyte colony-stimu1ating factor，G-CSF)。在治疗过程中监测基线和定期检查肝功能，并根据观察到的肝毒性严重程度考虑维持剂量、减少剂量或永久停止治疗[2-3]。

2.2.2心脏电生理学 芦比替定静脉注射液的推荐剂量为3.2 mg·(m2)-1，治疗后QTc间期均未出现明显升高 (>20 ms)[2-3]。

2.3药动学 按照美国FDA批准的临床推荐剂量，血浆药物浓度峰值(Cmax)和药物血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-inf)的几何均值与变异系数(coefficient of variation，CV)分别为107 μg·L-1(79%) 和551 μg·h·L-1(94%)。每3周重复给药一次后，血浆中未观察到芦比替定的蓄积[2-3]。

2.3.1分布 稳态时，芦比替定的分布容积与CV为504 L(39%)。与白蛋白和α-1-酸性糖蛋白的血浆蛋白结合率约为99%[2-3]。

2.3.2消除 芦比替定的终末半衰期(t1/2)为51 h。血浆总清除率与CV为11 L·h-1(50%)[2-3]。

2.3.3代谢 芦比替定在体外由CYP3A4代谢[2-3]。

2.3.4排泄 单次注射带放射性标记的芦比替定注射液后，从大便回收89%放射性剂量，<0.2%为原形药，从尿液回收6%放射性剂量，1%为原形药[2-3]。

2.3.5特殊人群的药动学 患者年龄(18～85岁)、性别、体质量 (39～154 kg)、 轻度至中度肾损伤[肌酐清除率(CLcr)为30～89 mL·min-1]或轻度肝损伤 [总胆红素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)和丙氨酸氨基转移酶(AST )>ULN，或总胆红素为1.0～1.5倍ULN 和AST为任意值]，对静脉注射芦比替定的药动学无临床意义的影响。 对于严重肾损伤患者[CLcr<30 mL·min-1)和 中度或严重肝损伤患者[总胆红素>1.5 倍ULN 和AST为任意值]，静脉注射芦比替定的药动学参数尚未进行研究[2-3]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 研发公司计划开展芦比替定静脉注射液临床试验21项，有一项为扩大临床验证试验，缺乏数据，其余20项临床试验拟用于试验治疗SCLC、乳腺癌、卵巢癌和恶性胸膜间皮瘤等固体肿瘤及急性白血病等疾病，累计纳入2497例，其中，Ⅰ期临床9项502例、Ⅰ/Ⅱ期临床3项292例、Ⅱ期临床6项648例和Ⅲ期临床2项1055例。而针对SCLC的临床试验有6项，其中一项为扩大临床验证试验，缺乏数据，其余5项纳入934例；Ⅰ期临床2项147例、Ⅱ期临床2项174例和Ⅲ期临床1项613例。在FDA根据一项Ⅱ期临床试验结果加速批准上市之际，其他4项临床试验均已完成，特别是一项3期临床试验，芦比替定注射液联用盐酸多柔比星注射液，与硫酸长春新碱注射液、盐酸托泊替康注射液和环磷酰胺静脉注射液的疗效进行比较，于2020年3月10日完成。另一项芦比替定静脉注射液单药治疗SCLC的扩大临床验证试验从2020年3月2日已开始进行，详细的临床试验计划及完成时间均未透露[2-4]。

3.1.1临床试验入选标准 ①患者年龄≥18岁；②自愿签署知情同意书；③经病理证实诊断罹患SCLC；④既往的治疗，患者必须接受一种先前使用过的化疗药物；⑤ 东部肿瘤合作小组(ECOG)体能状态评分≤2；⑥主要器官有足够的功能；⑦自上一次化疗以来至少间隔3周时间；⑧有生育能力女性患者在进入研究前必须通过测试排除妊娠[2-4]。

3.1.2临床试验排除标准 ①之前接受过PM01183或芦比替定治疗；②既往罹患或并发恶性疾病，除非完全缓解≥5年；③已知中枢神经系统(CNS)受损；④相关疾病或临床情况可能会增加患者的风险；⑤妊娠期或哺乳期妇女和有生育能力男性和女性患者不使用有效避孕方法。

3.1.3临床疗效主要观察指标 总缓解率(overall response rate，ORR)，时限为从第6个疗程起(一个疗程持续3周)，每隔2或3个疗程观察患者的变化：如疾病进展、开始服新的抗癌治疗、死亡或研究结束(患者最后入组12个月后或出现死亡病例)。ORR的定义为可评估患者确认完全缓解(complete response，CR)与部分缓解(partial response，PR) 之和病例数的百分比[2-3]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①缓解的持续时间(duration of response，DoR)，时限为从第6个疗程起，每隔2或3个疗程观察每例患者变化的时间：如疾病进展、开始服新的抗癌治疗、死亡或者研究结束(患者最后入组，12个月后或出现死亡病例)。DoR的定义为从达到缓解标准(PR或CR，以先达到者为准)至记录疾病进展(disease progression，PD)，复发或死亡的日期之间的时间间隔。②临床获益率，时限为从第6个疗程起，至每隔2或3个疗程，每例患者疾病进展、开始新的抗癌治疗、死亡或研究结束(最后入组患者，12个月后或出现死亡病例)的患者百分比。临床获益率的定义为ORR或病情稳定(stable disease，SD)≥4个月。③无进展生存期(progression free survival，PFS)，时限为从第6个疗程起至每隔2或3个疗程，每例患者的变化，疾病进展、开始新的抗癌治疗、死亡或研究结束(最后入组患者12个月后，或出现死亡病例)的时间间隔。PFS的定义为从首次输注治疗之日起至PD、任何原因死亡或最后一次肿瘤评估的时间间隔。④总生存期(overall survival，OS)，时限为最后一组患者接受第一次输注治疗后12个月。OS的定义为从首次输注治疗之日至死亡之时的时间间隔[2-3]。

3.2临床试验一 试验代号B-005，临床试验编号NCT02454972，是一项多中心、开放标签、多组试验，评价芦比替定静脉注射液单药治疗曾接受铂类抗癌药治疗后疾病已进展的晚期或转移SCLC患者疗效的Ⅱ期临床试验，试验纳入患者105例，按接受铂化疗药无间隔期(chemotherapy free interval，CTFI) 90 d 为界，分为两组：A组(n=45)，CTFI<90 d；B组(n=60)，CTFI≥90 d，每组第1个疗程第1天，静脉输注芦比替定注射液3.2 mg·(m2)-1，停歇21 d；一个疗程21 d。所有患者接受中位疗程为4个疗程，范围1～21个疗程[3-4]。

3.2.1患者疾病基线特征 可评价的病例数(n=105)：男63例(60.0%)，女42例(40.0%)。中位年龄60岁 (54～68)岁。ECOG体能状态评分，0分为38例(36.2%)，1分为59例(56.2%)。2分为8例(7.6%)。乳酸脱氢酶异常(LDH>ULN)为47例(44.8%)。吸烟状况：以前或现在吸烟为97例(92.4%)，从未吸过为8例(7.6%)。诊断时疾病分期：局限期32例(30.5%)，广泛期73例(69.5%)。基线检查时肿瘤部位的中位数3处(1～6)，≥3处79例(75.2%)。除肺癌外最常见的癌症部位：淋巴结86例(81.9%)，肝脏43例(41.0%)，肾上腺27例(25.7%)，大肿块(一个病灶>50 mm)34例(32.4%)，累及CNS 4例(3.8%)，副肿瘤综合征9例(8.6%)。预防性头颅照射61例(58.1%)。先前治疗线中位数为1项，范围为(1～1)项。1项为98例(93.3%)，2项为7例 (6.7%)。先前治疗药物：铂化合物为105例(100.0%)，依托泊苷注射液为104例(99.0%)，免疫疗法为8例(7.6%)，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制药为2例(1.9%)。对先前铂化合物治疗最佳应答率：CR为9例(8.6%)，PR为70例(66.7%)，SD为19例(18.1%)，疾病进展为4例(3.8%)，未知为3例(2.9%)。中位无化疗间隔时间为3.5个月，范围1.9～5.1个月[3-4]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数：总例数105例，A组45例，B组60例。按实体瘤疗效评价标准(RECIST)v1.1版缓解率依次顺序列举：①CR分别为0%、0%和0%；②PR为37例(35.2%)、10例(22.2%)和27例(45.0%)；③SD为35例(33.3%)、13例(28.9%)和22例(36.7%)；④疾病进展为28例(26.7%)、18例(40.0%)和10例(16.7%)；⑤无法评估为5例(4.8%)、4例(8.9%)和1例(2%)[3-4]。

3.2.3临床疗效评价次要与其他观察指标 可评价的病例数：总例数105例，A组45例，B组60例。①DoR：有应答患者出现疾病进展、复发或死亡事件分别为29/37例(78.4%)、9/10例(90.0%)和20/27例(74.1%)；应答持续中位时间为5.3个月(4.1～6.4)个月、4.7个月(2.6～5.6)个月和6.2个月(3.5～7.3)个月；6个月仍有应答患者为43.0%(25.6%～60.5%)、11.7%(0.0%～33.1%)和55.3%(34.5%～76.0%)；②PFS：无事件生存期为90例(85.7%)、41例(91.1%)和49例(81.7%)；中位PFS为3.5个月，95%CI=(2.6，4.3)个月、2.6个月，95%CI=(1.3，3.9)个月和4.6个月，95%CI= (2.8，6.5)个月；4个月 PFS为46.6%，95%CI=(36.7，56.5)%、29.1%，95%CI=(15.3，42.8)%和59.9%，95%CI=(47.1，72.7)%；6个月 PFS为32.9%，95%CI=(23.3，42.5)%、18.8%，95%CI=(6.8，30.9)%和43.5%，95%CI=(30.1，56.9)%。③OS：死亡为66例(62.9%)、37例(82.2%)和29例(48.3%)；中位OS为9.3个月，95%CI=(6.3，11.8)个月、5.0个月，95%CI=(4.1，6.3)个月和11.9个月，95%CI=(9.7，16.2)个月。6个月OS为67.1%，95%CI=(57.6，76.7)%、45.8%，95%CI=(30.4，61.3)%和83.6%，95%CI=(73.7，93.5)%；12个月OS为34.2%，95%CI=(23.2，45.1)%、15.9%，95%CI=(3.6，28.2)%和48.3%，95%CI=(32.5，64.1)%[3-4]。

3.2.4临床试验的结论 此项Ⅱ期临床试验，芦比替定静脉注射液单药治疗取得令人鼓舞的结果，表明芦比替定在复发性SCLC患者可为患者提供有价值的、潜在的新治疗选择，以满足尚未得到医疗需求的患者群[3-4]。

4 不良反应概况

研发公司只公开报道一项加速批准的Ⅱ期临床试验所发生不良反应事件的详细数据[4]。试验代号B-005，临床试验编号NCT02454972，是一项多中心、开放标签、多组试验，评价芦比替定注射液单剂治疗曾接受铂类抗癌药治疗后疾病已进展的晚期或转移SCLC患者疗效的Ⅱ期临床试验，可评价不良反应事件的病例数105例，依次按不良反应1～2级、3级和4级列举。①血液学异常(专指与研究药物无关的不良反应)分别为贫血为91例(86.7%)、9例(8.6%)和0%；白细胞减少症为53例(50.5%)、20例(19.0%)和10例(9.5%)；中性粒细胞减少症为27例(25.7%)、22例(21.0%)和26例(24.8%)；血小板减少症为39例(37.1%)、3例(2.9%)和4例(3.8%)。②生化异常(专指与研究药物无关的不良反应)分别为：肌酐升高为86/104例(82.7%)、0%和0%；ALT升高为69/103例(67.0%)、5/103例(4.9%)和0%；γ-谷酰基转移酶升高为52/103例(50.5%)、13/103例(12.6%)和2/103(1.9%)；AST升高为44/103例(42.7%)、2/103例(1.9%)和0%；碱性磷酸酶升高为31/103例(30.0%)、3/103例(2.9%)和0%。③与治疗相关不良事件分别为：疲乏54例(51%)、7例(7%)；恶心34例(32%)、0%和0%；食欲下降22例(21.0%)、0和0%；呕吐19例(18.1%)、0%和0%；腹泻14例(13.3%)、1例(1.0%)和0%；发热性中性粒细胞减少为0%、2例(1.9%)和3例(2.9%)；肺炎0%、2例(1.9%)和0%；皮肤溃疡0%、1例(1.0%)和0%[4]。

5 适应证

芦比替定静脉注射液是一种烷基化药物，适用于治疗成人转移性SCLC患者，该患者经铂类化疗药治疗后，疾病发生进展。此适应证是根据治疗SCLC患者的整体应答率和应答持续时间加速批准。能否继续批准此适应证取决于核实和验证性试验中临床益处及对临床益处的描述[4]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 只有一种规格，装在单次使用的玻璃瓶中的冻干粉针剂，内含芦比替定4 mg，溶解后供静脉注射用[4]。

6.2推荐剂量与用法

6.2.1一般患者 芦比替定静脉注射液推荐剂量为3.2 mg·(m2)-1，每21 d静脉滴注一次，历时60 min，直至疾病进展或出现不可接受的不良反应。开始静脉注射治疗时，患者中性粒细胞绝对计数(ANC)必须≥1.500×109·L-1，血小板计数≥100×109·L-1 [4]。

6.2.2因不良反应调整剂量 首次减少剂量为每21 d，输注芦比替定静脉注射液2.6 mg·(m2)-1，第2次减少剂量为每21 d，输注芦比替定静脉注射液2 mg·(m2)-1。若患者不能耐受2 mg·(m2)-1或需要延迟>2周输注，则永久终止用药[4]。

6.2.3根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE).v4.0版的不良事件调整剂量 ①中性粒细胞减少症：中性粒细胞减少症4级或任何级别的发热性中性粒细胞减少症，暂停注射用药，直至恢复≤1级，下调一级剂量恢复治疗。若患者是孤立的中性粒细胞减少症4级(中性粒细胞计数<0.500×109·L-1)，可以接受G-CSF预防，不必减少芦比替定静脉注射液的剂量。②血小板减少症：带有出血症状的血小板减少症3级或4级，暂停注射用药，直至恢复<1级，下调一级剂量恢复治疗。③肝毒性：肝毒性或其他不良反应2级，暂停注射用药，直至恢复≤1级，按原剂量恢复治疗；肝毒性或其他不良反应3级，暂停注射用药，直至恢复<1级，下调一级剂量恢复治疗[4]。

6.2.4输液前用药 ①考虑输注治疗时可能出现呕吐，在输液前可预防性服止吐药。②可注射5-羟色胺拮抗药(静脉注射昂丹司酮8 mg或等效剂量)[4]。

6.2.5输注液的配制与储存 ①配制：a.向小瓶中注入无菌注射用水8 mL，即得每毫升含芦比替定0.5 mg的溶液，摇动小瓶直至完全溶解。b.目视检查溶液中是否有颗粒物和变色。重新配制的溶液是澄清，无色或微黄色的溶液，基本上没有可见的颗粒。c.计算所需的复原量溶液如下：体积(mL)=体表面积(m2)×个体剂量[mg·(m2)-1]÷0.5 mg·mL-1。d.为通过外周静脉管给药，从小瓶中取出适量的复溶溶液，然后添加到装有稀释剂至少250 mL的输液容器中(内装0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液)。e.肠胃外药品应目视检查颗粒物和只要溶液和容器允许，在给药前会变色。 如果观察到颗粒物，请勿服用。②储存：如果重组或稀释后不立即使用，芦比替定注射溶液可在重组后给药前储存24 h，包括输液时间，在室温、环境光照下或在2～8 ℃(36～46 ℉)条件下冷藏[4]。

7 用药注意事项与警示

7.1骨髓抑制作用 芦比替定能引起骨髓抑制作用。临床研究接受芦比替定静脉注射治疗的554例晚期实体瘤患者中，有227例(41.0%)发生3级或4级中性粒细胞减少，中位发病时间为15 d，中位持续时间为7 d。39例(7.0%)出现发热性中性粒细胞减少症。11例(2.0%)发生败血症，6例(1.1%)为致命的败血症。上述所有病例均发生在非SCLC的实体瘤患者中。出现3级或4级血小板减少症的发生率为55例(9.9%)，中位发病时间为10 d，中位持续时间为7 d。94例(17.0%)发生3级或4级贫血。骨髓抑制仅出现在基线中性粒细胞计数≥1.500×109·L-1、血小板计数≥100×109·L-1的患者静脉注射芦比替定注射液。每次给药前应监测血液计数，包括中性粒细胞计数和血小板计数。对于中性粒细胞计数<0.500×109·L-1或<正常下限的任何值，建议注射G-CSF。根据病情严重程度，给予停药、减少剂量或永久停用芦比替定静脉注射液处置[2-3]。

7.2肝毒性 芦比替定注射液可引起肝毒性。在接受芦比替定注射液治疗的554例晚期实体瘤患者临床研究中，发生ALT和AST升高3级分别为33例(6.0%)和17例(3.1%)，而ALT和AST升高4级分别为2例(0.4%)和3例(0.5%)。 转氨酶升高≥3级的中位时间为8 d，范围3～49 d。中位持续时间为7 d。在开始静脉注射芦比替定注射液前及在治疗期间，应根据临床征兆，监测肝功能。并根据病情严重程度停药、减少剂量或永久终止芦比替定注射液[2-3]。

7.3胚胎-胎儿毒性及妊娠期妇女用药 根据动物实验数据及其作用机制，孕妇患者给予芦比替定注射液，可能引起胎仔伤害。给孕大鼠在器官形成期单次静脉注射临床推荐剂量3.2 mg·(m2)-1约2倍的剂量，胚胎致死率达100%。应忠告孕妇芦比替定注射液对胎儿的潜在风险[2-3]。

7.4哺乳期妇女用药 目前尚无关于人乳中是否存在芦比替定及其影响母乳喂养婴儿或对乳汁分泌产生影响的数据，因为芦比替定注射液可能产生严重的不良反应，建议哺乳期妇女在治疗期间及注射末次剂量的2周内，不要母乳喂养婴儿[2-3]。

7.5有生育潜力的男、女患者用药 静脉注射低于临床推荐剂量3.2 mg·(m2)-1时，芦比替定也可引起胚胎发育受损。女性患者在开始静脉注射芦比替定注射液前，应验证是否有生育潜力的女性怀孕状态。建议有生育潜力的女性患者在使用芦比替定注射液治疗期间及末次剂量后6个月内使用有效的避孕方法。有生殖潜能的女性男性伴侣患者在接受芦比替定注射液治疗期间及末次剂量后的4个月内使用有效的避孕方法[2-3]。

7.6儿科用药 尚未确定芦比替定注射液在儿科患者中的安全性和有效性，目前儿科用药尚不是适应证的适用范围[2-3]。

7.7老龄患者用药 在Ⅱ临床试验研究中，纳入SCLC患者105例，接受芦比替定注射液，其中≥65岁患者37例(35.2%)，≥75岁9例(8.6%)。≥65岁患者与较年轻患者间未观察到总体疗效差异[2-3]。

7.8肝损伤患者用药 尚未对中度或重度肝损伤患者(总胆红素>1.5倍ULN和AST为任意值)影响芦比替定的药动学参数的进行研究。轻度肝损伤患者，总胆红素≤ULN和AST>ULN，或总胆红素1.0～1.5倍ULN和AST为任意值患者无需调整芦比替定注射液的用药剂量[2-3]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予研发公司芦比替定注射液排他性独占权至2025年6月15日期满，授予以铂为基础的化疗或之后进行的疾病进展的转移性SCLC成人患者的单药治疗晚期、转移性SCLC患者罕用药地位的保护期至2027年6月15日期满。 研发公司申请一份美国专利US7763615，保护芦比替定静脉注射用冻干粉针剂已授权，专利期至2024年12月13日期满。相应的中国专利CN1564822也已授权，专利期至2022年8月6日期满。研发公司与中国山东绿叶制药集团独家授权协议已生效，绿叶制药于2020年6月29日向国家药品监督管理局提出申请芦比替定静脉注射用冻干粉针剂进口注册证已被受理。