帕金森病不同疾病阶段的药物治疗进展*

刘永芳，马开利，2

(1.中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所，昆明 650118；2.中国医学科学院北京协和医学院医学灵长类研究中心&神经科学中心，北京 100005)

迄今为止，全球帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患病人数已超过600万例，而中国占全球发病人数的近一半，随着人口老龄化的加剧，预计到2030年50岁以上人口的发病率将会增加1倍[1]。临床上，当患者出现明显的运动症状时，已有50%～60%多巴胺能神经元丢失，而现有药物并不能挽救丢失的多巴胺能神经元，因此，严重的运动症状和非运动症状会导致患者的生活质量受到影响。疾病的前驱期往往预示着疾病的走向，可以有机会最大限度地预防或延缓疾病的进展，保护多巴胺能神经元。根据临床症状的严重程度，将Hoehn Yahr分级1～2.5级定义为早期PD、3～4级定义为中晚期PD、5级定义为晚期PD。帕金森病综合评分量表(unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS)分为Ⅰ-Ⅳ部分，分别评估患者的日常生活非运动症状、运动症状、运动功能检查和评估治疗并发症。新版的UPDRS-Ⅱ评分需要确定患者是处于“开”期还是“关”期。UPDRS评分更能充分评估患者的僵直、震颤、运动缓慢程度，因此，相比于Hoehn Yahr分级，UPDRS评分更常用。而前驱期指患者出现一些非运动症状又不完全满足PD确诊标准的时期。由于PD每个阶段的临床表现不一样，所处的病理状况也不一样，因此，每个阶段的应对策略也应不同。笔者对PD药物治疗进展进行综述，以期为每个阶段的治疗提供参考。

1 前驱期PD

根据国际帕金森和运动障碍协会(International Parkinson and Movement Disorder Society，MDS)制订的标准，专家检查UPDRS评分>3分(不包括动作震颤)，或者MDS-UPDRS评分>6分(不包括姿势不稳和动作震颤)，评定为前驱期PD[2]。第一次UPDRS评分异常可以出现在确诊前4.5年。前驱期主要以非运动症状为主，嗅觉减退或丧失、快速动眼睡眠期紊乱(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)以及直立性低血压最为常见，也可见白天睡眠过多、焦虑、抑郁等症状。此时，病变仅涉及脑干[3]。确认前驱期有助于在运动症状出现之前启动治疗，尤其对于神经保护药的应用具有重要意义。我国将“头颅超声显示黑质高回声异常(>20 mm2)”作为支持标准辅助检查。正电子发射断层扫描[4]、经颅超声检查[5]和心脏间碘苄基胍扫描均可用来检测PD前驱期的生物标志物。最近，皮肤活检也用作RBD的生物标志物检测手段，并作为PD诊断的支持标准[6]。

前驱期主要针对非运动症状治疗，缓解非运动症状，延缓疾病进展，提高患者生活质量，而非运动症状治疗也将贯穿PD患者的整个治疗过程。前驱期的诊断和分型有利于判断疾病的发展方向，以及进行个体化精准治疗。大量研究表明，GBA突变或富亮氨酸重复激酶2(leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2)突变携带者PD的患病风险更高。针对前者，前驱期PD患者可以使用HD抑制剂或者基因治疗；针对后者，可以考虑使用LRRK2激酶抑制剂。根据非运动症状，PD可分为4种亚型：胆碱能型、血清素型、去甲肾上腺素型、混合型。胆碱能紊乱的患者更容易发展成痴呆[7]，应以多巴胺类药物和胆碱酯酶抑制剂联合治疗；血清素型患者常有严重的疲劳感，可能发展成左旋多巴引起的运动障碍，应以血清素活性药物治疗为主[8]；去甲肾上腺素型患者主要表现为自主神经功能障碍[9]；混合型患者常发展成睡眠障碍。

2 早期/稳定期PD

PD早期在原有基础上可能出现复视、疲劳或疼痛等症状，此时，大概处于Braak分期的3/4期[3]，丢失30%～40%多巴胺能神经元。早期PD的治疗目标是缓解运动症状，避免药物短期或长期的副作用。开始药物治疗前，应根据患者的临床表现特点、高危因素和患者的偏好来决定初始治疗方案[10]。如早发型PD患者(发病年龄<45岁)，可以考虑使用抗胆碱能药物，但由于其作用有限和神经精神症状的副作用，这并不是用药的首选。相应地，老年患者应尽可能不用或少用抗胆碱能药，男性患者更容易诱发膀胱功能障碍。对于震颤为主的PD患者，更多人认为与小脑-丘脑-皮质环路相关，此型患者使用多巴胺能途径治疗方式一般效果不好，且容易出现运动波动和运动障碍，推荐针对非多巴胺能途径进行治疗，初始治疗可使用多巴胺受体激动剂(dopamine receptor agonists，DAs)普拉克索以及抗胆碱药物，它们缓解震颤的效果良好。单侧或双侧丘脑深部脑刺激[11]、单侧丘脑损毁术[12]也适用于震颤型PD患者。强直型PD患者大脑的病变主要涉及黑质-纹状体、前额叶皮质，此类患者适合使用多巴胺类药物进行治疗。

左旋多巴、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B(monoamine oxidase B，MAO-B)抑制剂都可以作为初始治疗药物，可以单用，也可以联合使用。

2.1单药治疗 左旋多巴是多巴胺的前体药物，可通过血-脑屏障进入中枢，经多巴脱羧酶转化脱羧形成活性药物多巴胺，发挥药理作用，对肌强直、运动迟缓效果良好，缓解震颤效果差。目前，左旋多巴按给药途径分为口服和皮下剂型，按药物释放机制分为速释剂型和缓释剂型。初始治疗不推荐缓释剂型，推荐小剂量口服左旋多巴。随着疾病进展，服用左旋多巴约2年后，会出现“关”期延长[13]，对原剂量的左旋多巴没有反应或反应降低。左旋多巴使用4～6年后，40%的PD患者会出现运动障碍，尤其在大剂量的情况下[14]。

之前许多医生认为，PD早期应该避免使用左旋多巴，以此来延缓运动障碍的发生，他们建议使用DAs或MAO-B抑制剂作为初始治疗药物。多巴胺受体激动剂分为麦角类和非麦角类，推荐使用非麦角类多巴胺受体激动剂。非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索速释剂型[15]和缓释剂型[16]临床试验的结果都显示有效，且使用安全[17]。另一种多巴胺受体激动剂罗替戈汀在临床试验中也显示有效和安全[18]。多巴胺受体激动剂存在明显的不良反应，多种器官纤维化是麦角类多巴胺受体激动剂主要的不良反应，如腹膜、心脏瓣膜。非麦角类多巴胺受体激动剂也存在日间嗜睡、直立性低血压、外周性水肿和神经精神疾病等不良反应。与左旋多巴比较，DAs最显著的不良反应是高风险的冲动控制障碍(impulse control disorders，ICDs)。普拉克索和卡麦角林单药起始治疗可以有效预防或延缓运动波动的产生；普拉克索、罗匹尼罗和罗匹尼罗缓释制剂能有效延迟运动障碍；卡麦角林、溴隐亭和培高利特对运动障碍可能有用，但这3种药物属于麦角类多巴胺受体激动剂，应用受到限制[19]。目前，多巴胺受体激动剂之间引起ICDs的相对风险还没有得到评估。

单胺氧化酶B抑制剂有司来吉兰、雷沙吉兰。临床试验中二者都显示有效[20-21]。司来吉兰初始剂量为每日5 mg，早上服用，但其代谢物的安全性存在问题，并且与左旋多巴合用时患者病死率增加，而与其他药物合用耐受良好[22]。相比之下，雷沙吉兰每日剂量1 mg，一天只需服用一次，患者耐受良好，早期PD单药治疗就能有良好的效果[21]，代谢物也没有安全问题，与左旋多巴合用反而可以减少左旋多巴的剂量，避免左旋多巴剂量过大引起的“关”期延长。2017年美国食品药品管理局(FDA)批准沙芬酰胺用于治疗PD。

但最近有研究表明不支持这种方法[23]。GRAY等[24]开展的PD MED研究，比较左旋多巴、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B对早期PD患者的初始治疗效果。结果显示服用左旋多巴发生运动障碍的可能性更高，但对于运动波动的发生，这三类药物之间差异无统计学意义。左旋多巴控制运动症状的效果最好，但随着疾病进展，给药剂量增加，脑中储存多余多巴胺的能力减退，发生复杂并发症的概率会增加；多巴胺受体激动剂改善运动症状的能力稍弱于左旋多巴，由于ICDs，一旦使用后不能突然撤药，DAs副作用最多、最严重；单胺氧化酶B改善运动症状的效果都不如前两者，更适合作为左旋多巴的辅助用药[25]。多巴胺受体激动剂和MAO-B抑制剂联合使用比单药治疗效果好。

金刚烷胺具有抗谷氨酰胺能和促进多巴胺释放的双重作用，作为初始单药治疗，以往的研究显示其“可能有效”和“可能有用”，但不能作为初始治疗的第一选择。口服金刚烷胺可以治疗早期PD的运动症状，改善晚期PD的运动障碍。而最近的一项金刚烷胺静脉重复给药的开放性临床试验中，比较金刚烷胺对有和没有运动波动和运动障碍PD患者的长期效果，结果显示连续静脉输注金刚烷胺可以快速改善运动症状，逐步减少非自主运动[26]。

腺苷在基底神经节中发挥重要功能，因此，腺苷A2A拮抗剂药物成为了治疗PD的新手段。在日本上市的A2A受体拮抗剂伊曲茶碱在临床上单药治疗早期PD显示安全、耐受良好，但无法改善运动症状[27]，其一般作为辅助用药，减短“关”期[28]。

2.2左旋多巴的辅助治疗 联合用药可以有效预防或延缓左旋多巴引起的运动障碍，减少副作用。PD早期或稳定期，左旋多巴的辅助治疗有麦角类/非麦角类多巴胺受体激动剂、儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂(catechol-O-methyltransferase inhibitor，COMT inhibitor)、MAO-B抑制剂、MAO-B抑制剂加其他离子通道阻滞剂、深部脑刺激。COMT和MAO-B抑制剂抑制了降解多巴胺的酶，延长左旋多巴的疗效，减少运动波动。在一项高质量的PD稳定期不伴随运动波动，左旋多巴联合普拉克索缓释剂使用的临床试验中，结果显示“临床有效”[29]。 常用的COMT抑制剂有恩他卡朋和托卡朋，后者由于肝毒性，使用时要监测肝功能，临床安全性试验的结果显示“可能无效”，而恩他卡朋在临床试验中显示无效[30]。雷沙吉兰在临床上作为辅助用药有效，可以使用，而司来吉兰证据不充分，有待探究。在左旋多巴的基础上，MAO-B抑制剂合用抗胆碱药物可能有效，可以在临床上使用；联合金刚烷胺用药，治疗早期PD可能有效，在临床上“可能有效”。一项MAO-B抑制剂合用谷氨酸释放抑制剂沙芬酰胺的研究中，结论显示治疗无效，临床上不能使用。至于选择哪一种给药方案，可能要结合患者的实际情况判断，平衡给药的收益和风险。

3 中晚期/不稳定PD

中晚期患者一般表现为中度的运动症状，但平衡症状不明显，这一时期用药要减少或防止运动并发症的发生。左旋多巴替代治疗在PD疾病后期可诱发运动并发症，主要包括运动波动和异动症。根据临床表现和给药周期的关系，运动波动可分为4型：“剂末”现象、“开”期延迟或无“开”期、“开-关”现象和“冻结”步态。“剂末”现象一般发生在左旋多巴给药约4 h、下一剂给药前，可以预测；“开”期延迟或无“开”期与药物吸收情况有关，较难预测；“开-关”现象不可预测；“冻结”步态分为多巴胺反应性冻结、多巴胺抵抗性冻结和多巴胺诱导性冻结。步态和平衡是多巴胺抵抗最常见的问题。通过评估摔倒次数，发现抗胆碱药物多奈哌齐和利凡斯的明能有效减少摔倒次数[31-32]。针对“剂末”现象，可以采取缩短左旋多巴给药间隔、改用左旋多巴控释制剂、添加COMT抑制剂或者MAO-B抑制剂、添加多巴胺受体激动剂、加用金刚烷胺、深部脑刺激等方法，沙芬酰胺可以增加“开”期，不增加异动症状[33]。左旋多巴与卡比多巴联用，可以减少“关”期；左旋多巴-卡比多巴肠混悬液通过泵给药，也可以减少运动波动和运动障碍，减少“关”期，增加症状控制时间。恩他卡朋和雷沙吉兰辅助左旋多巴使用，减少“关”期和改善运动波动的效果相当[34]。无“开”期或“开”期延迟，考虑是否存在药物相互作用，含铝/镁的抗酸剂、维生素B6和降脂药物都会使左旋多巴生物利用度降低，另外，可考虑停用抗胆碱药物。添加COMT抑制剂或者多巴胺受体激动剂可以缓解“开-关”现象，避免异动症。异动症包括剂峰异动、“关期”肌张力障碍和双相异动。剂峰异动发生时，可依次调整抗胆碱药物、MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂和左旋多巴剂量。“关期”肌张力障碍，即晨僵，常发生在夜晚或早晨，建议睡前服用左旋多巴控释制剂或长效多巴胺受体激动剂，也可起床后嚼服左旋多巴药物[35]。

4 晚期PD

晚期PD患者以严重的“关”期为特征，伴有运动障碍、认知障碍、淡漠、幻觉、白天嗜睡、自主神经功能障碍、中度至重度吞咽困难、中度至重度构音障碍、姿势障碍、平衡障碍、步态“冻结”。这个阶段的患者，通常需要大剂量或三四种药物联用，药物对患者病情帮助不大。晚期患者经过严格审查适应证，适合选择免疫疗法或手术治疗，同时姑息治疗，对运动和非运动症状给予治疗也非常重要。

目前，免疫疗法最重要的靶点即路易小体中的主要成分——α突触核蛋白。α突触核蛋白形成聚集体，在大脑中传播、扩散已经成为PD的重要病理过程。针对这一靶点，有4种策略：①减少α突触核蛋白的合成——设计α突触核蛋白mRNA的反义核苷酸，使其mRNA降解；②促进α突触核蛋白的降解——调节溶酶体膜蛋白葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase，GBA)途径；③避免α突触核蛋白错误折叠和聚集——低聚物调节剂或抑制Caspase 1减少C端截短体的形成；④阻断α突触核蛋白聚集体的传播——引起主动或被动免疫的疫苗。GBA活性增强药物氨溴索已于2020年5月完成临床Ⅱ期试验，安全和耐受性良好，但缺乏安慰剂对照，无法判定PD疾病进展的改变是否和氨溴索有关[36]；另一个方法是抑制葡糖神经酰胺合酶，GZ / SAR40261的研究正在进行Ⅱ期临床试验，用于治疗携带GBA基因突变的PD患者(NCT02906020)。新型的小分子化合物NPT200-11可靶向病理状态的α突触核蛋白，抑制其聚集，于2016年完成临床Ⅰ期试验。

目前细胞移植是唯一能纠正丢失的多巴胺能神经元的方法。1987年，第一次将胎儿背侧中脑组织移植进PD患者脑中，使用免疫抑制剂的情况下，患者存活很多年。但由于伦理原因，胚胎干细胞应用受到限制。随后的间充质干细胞也因资源难得无法顺利应用。2006年，TAKAHASHI等[37]报道突破性的工作，他们将最终分化了的小鼠体细胞重新编程为诱导多能干细胞。紧接着，该小组也证明用类似的方法可以获得人诱导多能干细胞[38]。而2009年，KIM等[39]通过直接递送重编程的蛋白质完成人诱导多能干细胞的转化，与上一团队的方法相比，重编程的方法基因整合度更高[40]。2012年，KIRKEBY等[41]利用病毒将“重新编程的基因”导入成纤维细胞，让未成熟的细胞能发育成所有类型的细胞。受此启发，KIM终于发现4种可以诱导干细胞分化成功能性神经元的因子。其中的一个难点在于，如何去除未分化的诱导多能干细胞。KIM等通过研究化合物数据库发现槲皮素可以完全去除未分化的诱导多能干细胞。至此，人诱导多能干细胞移植的流程可为：皮肤成纤维细胞诱导分化成突变的人诱导多能干细胞，基因编辑矫正成为正确的诱导多能干细胞，再分化成熟的多巴胺能神经元，经过安全和质量控制之后，可以准备移植到PD患者脑中。这种方法避免伦理以及免疫排斥的问题。2018年，日本首例PD患者接受诱导多能干细胞分化而成的多巴胺细胞移植手术临床试验启动，也是全球首例。

在临床上，皮下给予阿扑吗啡注射联合左旋多巴使用，对运动波动有用，尤其是需要快速逆转“关”期的情况。

5 非运动症状

所有疾病阶段，非运动症状都主要是对症治疗。非运动症状分为4类：神经精神症状、自主功能障碍、睡眠障碍和其他方面。目前，5-羟色胺2A反向受体激动剂匹莫范色林(pimavanserin)已经在进行临床Ⅳ期试验，能有效缓解PD患者的妄想症，并可减少药物负担。目前，还没有明确有效治疗睡眠障碍的药物，但也没有证据表明右佐匹克隆和褪黑素无效，其与安慰剂相比患者症状得到改善，因此，临床常使用这两种药物，PD患者合并RBD首选褪黑素。沙芬酰胺可以有效缓解PD患者的慢性疼痛[42]，改善睡眠质量的临床试验进行到Ⅳ期。之前的研究和临床试验表明，未发现有效治疗淡漠的药物。但2019年MDS更新非运动症状的治疗指南[43]，其中，关于淡漠的治疗药物有了新结论：乙酰胆碱酯酶抑制剂利伐斯的明在一项小样本、高质量的临床试验中显示有效，临床上使用可能有用；多巴胺受体激动剂吡贝地尔、罗替戈汀可能有用，临床效果待观察。

6 结束语

由于前驱期难以确定，限制了神经保护药物的发展，目前还没有明确有效的神经保护药物。对于每例患者，可能临床表现、预后和疾病进展都不一样，有类似临床表现的患者也可能处于疾病的不同阶段，但每个阶段的治疗方法和侧重点会不一样。因此，及早诊断PD，明确疾病阶段和治疗目标，对及早干预疾病、延缓疾病进程、预防和控制并发症、提高患者生存质量有重要意义。