丙戊酸钠致中毒性表皮坏死松解症样重症药物反应1 例

肖宗宇 胡蓉 李坤正

1.青海大学附属医院，青海 西宁 810001；2.中国人民解放军第八医学中心，北京 100000

丙戊酸钠作为最常见的广谱抗癫痫药物，在临床应用较为广泛，其主要的不良反应为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应，但大多较轻微，可自行缓解，而由丙戊酸钠所致的中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）样重症药物反应较少［1-3］。本研究报道1 例成年女性患者在使用丙戊酸钠后发生严重药物反应，全身大面积皮肤剥脱，形成TEN 样重症药物反应，对其临床资料进行回顾性分析，并结合相关文献复习，探讨TEN 的临床表现、诊断及治疗原则。

1 临床资料

患者女性，52 岁，因“反复头痛3 年，左侧面部及左上肢麻木1 天”于2015 年11 月2 日入院，家族中无类似病史，否认肝炎、血液系统等疾病及药物过敏史。头颅MRI 提示：右侧颞顶类圆形占位性病变，以宽基底附着于右侧颞顶部，大小约56mm×45mm×62mm，增强后病灶呈明显强化，其内可见斑片状低信号区。诊断为：右侧颞顶占位性病变，脑膜瘤可能。入院后未发现手术禁忌证，于2015 年11 月6 日在全麻下行了右侧颞顶占位性病变切除术。手术全麻后，置左侧卧位，取右侧颞顶马蹄形皮瓣，行开颅手术，术中见肿瘤基底位于右侧颞顶部硬膜，包膜完整、边界清楚、质地略韧、血供一般，先瘤内分块切除，然后切除瘤壁及被肿瘤浸润的硬膜，予以Simpson I 级切除肿瘤。术后复查头颅CT提示：右侧颞顶肿瘤全切，病理结果提示：右侧颞顶混合细胞型脑膜瘤、WHOⅠ级（图1）。术后使用丙戊酸钠等药物行抗癫痫、对症治疗。抗癫痫方案为：按20～30mg/kg 体重（患者体重50kg）进行静脉滴注丙戊酸钠，总使用量为1.2g，分为四次静脉滴注（0.3 q6h 2015.11.06～2015.11.19），随后更换为丙戊酸钠缓释片500mg bid 口服（2015.11.20～2015.12.02）。于术后第 17 天，患者出现发热，最高38.9 度，行腰穿提示正常，胸片提示：右下肺渗出，复查血常规提示：白细胞3.41×109/L，中性粒细胞比例64.0%，嗜酸性粒细胞比例11.0%，血红蛋白84g/L，血小板110×109/L，进一步行骨髓穿刺以明确三系低下原因，结果提示：双相贫血。考虑发热为肺部感染，给予痰热清注射液20mL qd（2015.11.27～2015.12.06）治疗 10 天，注射用头孢硫脒 2.0 bid（2015.11.27～2015.12.06）进行肺部感染治疗9 天，治疗期间仍反复出现发热。于2015 年12 月2 日并发不完全肠梗阻，经灌肠、禁食、对症治疗后，于2015 年12 月6 日肛门排气。于2015 年12 月5 日出现全身皮疹，为水肿性红斑，部分红斑基础上出现水疱，伴瘀斑，无自觉症状，伴肝功能异常（谷丙转氨酶ALT 172.0U/L，谷草转氨酶AST 280.0U/L），黄疸，低蛋白血症（白蛋白 ALB 31.8g/L），凝血功能异常。随即转入重症医学科，予以输注甲强龙、丙种球蛋白等对症治疗，并反复多次输注血浆、红细胞悬液，经积极治疗，效果欠佳，全身皮损进行性加重，红斑面积扩大，数量增多，小水疱增大至大水疱，部分大疱融合成片，疱壁自行破裂，随后表皮剥脱，露出鲜红色水肿性糜烂面，即Nikolsky 征阳性，似烫伤样，采用手掌面积估算法，剥脱面积大于全身皮肤30%以上（图2）。双侧上睑皮肤亦受累及并剥脱，巩膜黄染，球结膜水肿明显，眼部出现大量脓性分泌物，并伴口腔、外生殖器等黏膜溃疡并出血。黄疸进行性加重，肝功能衰竭，总胆红素TBIL 339.60μmol/L，直接胆红素DBIL 292.05μmol/L，ALB 24.4g/L，ALT 360U/L，AST 528.0U/L；白细胞、血红蛋白、血小板等进行性下降，血常规提示：血红蛋白63.0g/L，血小板计数32×109/L，白细胞计数 0.13×109/L，于 2015 年 12 月 13 日 19：40 出现多器官功能衰竭，心跳呼吸骤停，经抢救无效死亡。

图1 右侧颞顶占位性病变手术前后

图2 全身皮损图

2 讨论

根据该患者的临床表现，我们高度怀疑本例为丙戊酸钠所致的TEN，TEN 是一种罕见的、严重危及生命的急性皮肤黏膜疾病，其病情进展迅速，多由患者机体对某种药物或对自身代谢的不恰当免疫过激反应所致，从而导致表皮与真皮层的分离，出现特性性烫伤样水疱，并发生皮肤剥脱，其死亡率高达30%，且即使患者存活，也会长时间遭受来自于眼部、呼吸道及生殖器溃疡的后遗症［4］。TEN 与史蒂文斯—约翰逊综合征（stevens-Johnson syndrome，SJS）为同一疾病谱，仅为表皮剥脱面积不同，当表皮剥脱面积小于总体表面积的10%时，称为SJS，当皮损面积介于10%～30%之间时，称为SJS/TEN 重叠综合症，而一旦当表皮剥脱面积大于总体表面积的 30%时，即称为 TEN［2，5］。

研究表明，TEN 好发于女性，且发病率随年龄增大而升高，TEN 的年发病率约为 0.4～1.2/1 000 000，而SJS 的年发病率约为 1～6/1 000 000［2］。Carrasquillo 等［6］对30 例SJS/TEN 患者进行回顾性分析，其中24 例为成人，6 例小儿，男女比例为1.3 ∶1，其中最常见的致敏药物为抗生素（56.7%），其次为抗癫痫药物（23.3%）和非甾体类抗炎药物（16.7%）。报道发现，在抗癫痫药物中，又以苯妥英钠、拉莫本嗪、卡马西平的发生率最高［2］。Wang 等［7］对 88 例 SJS/TEN 的中国患者进行分析，发现其中53 例由药物引起，而抗癫痫药物所致仅5 例，其中1 例为丙戊酸钠所致。经基因检测分析发现，SJS/TEN 以中国汉族最为高发，主要与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）HLA-B*1502 的汉族人群存在显著相关性［8，9］。Rashid 等［2］对截止于 2018 年7 月MEDLINE/Pubmed 数据库的所有英文文献进行分析，共有19 项丙戊酸钠与SJS/TEN 相关研究，其中包括17 例个案报道和2 个包括98 例患者的系列研究，研究发现在单独使用丙戊酸钠进行抗癫痫治疗时，皮肤的不良药物反应发生率相对较低，但当联合用药进行抗癫痫治疗时，由于药物之间的相互作用，其发生皮肤不良反应率显著增加。在这19 项研究中，仅7 例为单独使用丙戊酸钠所致SJS/TEN，且发现服用丙戊酸钠的平均时间为21.86 个月，最短为7 天，最长为6 年。

TEN 初始症状多为发热、眼部刺痛和吞咽疼痛等，随后出现发热、呼吸系统症状、全身红斑、皮疹、水疱、黏膜炎等。皮损作为本病的主要表现，多首见于躯干，延及颈、面及上肢近段。皮损最初表现为红斑、暗红或紫癜性斑疹，形状大小不规则，有融合倾向。当坏死的表皮与其下的真皮分离时，表皮与真皮之间充满液体，产生水疱，水疱特征为易破（松弛的），因坏死的表皮用拇指轻压可使其向周围扩展，在外力作用下可使其脱落，从而露出潮湿出血的大片真皮，形似烫伤样。除外皮肤病损外，黏膜损害为TEN 的特征之一，其中以口腔黏膜受损最为常见，其次是眼部、生殖器及肛门黏膜，甚至还可能出现气管、支气管、呼吸道及消化道黏膜受累［5，10，11］。研究发现，黏膜病损出现于 90%～95%的患者，其中1/3 的患者，黏膜炎的表现甚至可以早于皮肤病损，按照黏膜炎发生频次，依次为口咽、眼、生殖器及肛门，但黏膜病损的严重程度与皮肤病损的严重程度无显著相关性［4］。本例患者在出现皮疹前，使用的可疑药物有丙戊酸钠、痰热清和头孢硫脒，其中以丙戊酸钠导致皮炎可能性最大，但仍不能完全排除其他药物所致药物性皮疹可能。在本例患者出现皮疹前，发生发热，我们首先考虑并发感染，经腰椎穿刺行脑脊液化验排除颅内感染，结合胸部X 片右下肺渗出表现，初步考虑为开颅手术后并发肺炎，给予了抗生素进行治疗，但使用抗生素后，疗效欠佳。现对整个病史进行回顾分析，此时的发热、呼吸系统表现即可能已是TEN 在气管、支气管的黏膜表现，但未引起重视，未曾充分考虑为药物不良反应所致。随后该患者出现了不完全性肠梗阻，按照疾病一元论分析，其发生原因亦可能是胃肠道黏膜受损受药物不良反应所致的胃肠道黏膜炎。且在治疗过程中，患者出现球结膜水肿，伴大量脓性分泌物，亦为SJS/TEN 眼部黏膜受损的表现之一。

SJS/TEN 的诊断依赖于临床表现及病理学检测，其病理学表现为累及表皮全层的广泛坏死。其主要的鉴别诊断为自身免疫性水疱疾病，包括线状IgA 大疱性皮病、副肿瘤性天疱疮、急性泛发性发疹性脓疱病、金葡菌性烫伤样皮肤综合症等，而自身免疫性水疱疾病与SJS/TEN 的区别点在于，采用直接免疫荧光对组织进行染色时，可以观察到在表皮或表皮/真皮间存在自身免疫球蛋白或补体沉积［4，12-14］。对于本例患者中，我们未对患者进行血清学自身抗体谱检测，缺乏皮肤病理学检测，虽无法准确诊断为TEN，但根据患者用药史、临床皮损特点，我们仍认为TEN 的可能性最大。

对于SJS/TEN 的治疗，及时停用一切可疑药物，并进行多学科联合治疗致关重要。由于大面积表皮脱落、黏膜损伤，大量的体液丢失、蛋白渗出，机体的抵抗力下降，并发感染、脓毒血症、菌血症的风险显著增加，因此，保持水、电解质平衡、予以充足的营养及能量补充非常重要。此外，由于大面积表皮脱落，患者常常遭受由于皮肤脱落带来的疼痛，严重时甚至可以出现血流动力学、心功能异常，所以需要及时给予镇静、镇痛。表皮脱落后，患者失去皮肤的屏障保护功能，需要给予及时的清创，去除坏死皮肤，保护相对温暖的治疗环境，并予以辅料对创面进行保护、并根据相关组织液、血液培养结果，合理使用抗生素预防感染，有条件者，可将患者转入烧伤治疗单元。值得注意的是，心理治疗对患者的全面康复也起着重要的作用［2，15-17］。截至目前，对SJS/TEN 的用药原则，仍没有金标准，但联合糖皮质激素和免疫球蛋白为最常见的主要治疗手段［2，18，19］。美国对377 例成人SJS/TEN 患者进行回顾性分析发现，联合运用糖皮质激素和免疫球蛋白可显著提高患者的生存率［20］。Yang 等［21］对 45 例 SJS/TEN 患者进行观察，发现联合运用糖皮质激素和免疫球蛋白，较单独使用糖皮质激素或免疫球蛋白，存在显著降低患者死亡率的趋势，但经统计学分析，联合运用组与单独运用组间无显著性差异。近年来，也有不少学者开始尝试包括环孢素及肿瘤坏死因子等免疫抑制剂，并获得了一定的疗效［22］。本例患者在停用丙戊酸钠等一切可疑药物后，虽积极使用包括甲强龙、免疫球蛋白等，病情仍进行性加重，全身大面积皮肤剥脱，伴发黄疸、凝血功能障碍、低蛋白血症等，最后多器官功能衰竭、死亡。

本研究分析1 例使用丙戊酸钠后导致TEN 样重症药物反应的成人患者的临床表现及治疗过程及转归，并结合文献进行分析。根据其临床表现，我们高度怀疑为TEN，但由于本研究未进行皮损的病理学检测，无法最终确诊。由于TEN 具有病情严重、进展迅速、死亡率高等特征，建议在临床使用丙戊酸钠等抗癫痫药物前，应仔细询问病史，尤其注意是否存在药物过敏史。在使用药物后，也应密切观察病情变化，注意是否存在发热、皮疹等任何表现，尤其是当出现发热、咽部不适等流感样症状时，不能将其误认为是呼吸道感染，而需要进行辩证的分析，高度警惕药物不良反应的可能性，一旦怀疑为药疹，应立即停用可疑药物，并及时对症、支持处理，避免发生严重后果，提高患者生存率。