HD-tDCS对意识障碍患者脑电特征变化的影响研究

2021-12-03曲洋，侯娜，杨勇

杭州电子科技大学学报(自然科学版) 2021年6期

曲洋，侯娜，杨勇

(杭州电子科技大学自动化学院，浙江杭州 310018)

0 引言

经颅直流电刺激(Transcranial Direct Current Stimulation, tDCS)是一种无创性脑刺激技术，安全、舒适且易于临床操作，逐渐应用于意识障碍患者(Disorder of Consciousness, DOC)的治疗[1]。研究发现，tDCS可以有效调节DOC患者的皮层兴奋性[2-3]；连续4周的tDCS刺激可适度改善最小意识状态(Minimally Consciousness State, MCS)患者的意识恢复和昏迷恢复量表Coma Recovery Scale-Revised, CRS-R)评分[4]；tDCS诱发的皮质性连接和兴奋性变化有助于区分MCS患者和无反应综合症患者[5]。但是，传统tDCS空间分辨率较低，很难解释刺激目标大脑区域与行为学变化之间的因果关系，在探究DOC患者调节机制上遇到了瓶颈[6]。高清经颅直流电刺激(High-definition tDCS, HD-tDCS)可以提供更好的刺激空间定位(焦点)[7-8]，通过靶向特定的大脑区域来调节神经活动，产生比传统tDCS更持久的可塑性变化[9-11]。HD-tDCS可改善运动功能、语言学习、工作记忆以及疼痛和耳鸣控制[12-14]。Richardson等[15]指出，HD-tDCS可以提高卒中后的治疗效果；Wang等[16]的研究表明HD-tDCS可以改善DOC患者的意识体征，并指出失匹配负波可以作为HD-tDCS治疗过程中的辅助评估指标。但在神经电生理方面，HD-tDCS对DOC患者调节机制的相关研究较少[17]。

脑电图(Electroencephalography, EEG)具有高时间分辨率、低成本和易获取等优点，可以通过定量分析EEG来评估tDCS对DOC患者的疗效[3,18-19]，脑电信号的功率谱和非线性特征值有望应用于DOC患者的诊断和预后评估[20-21]。Guo等[22]通过测量脑电的一致性来评估HD-tDCS在意识障碍患者中的作用。本文通过对比分析经HD-tDCS治疗的DOC患者在治疗过程中脑电非功率谱特征和非线性特征，探究HD-tDCS对DOC患者脑电特征的影响，为HD-tDCS能帮助意识障碍患者恢复意识提供神经电生理方面的证据。

1 脑电信号的采集与处理

1.1 研究对象

选取2017年5月到2018年3月，到郑州大学附属郑州中心医院进行治疗的部分意识障碍患者27例作为研究对象。入组标准如下：(1)病程一个月及以上；(2)患者没有大面积颅骨缺损以及没有颅骨和缺损后坍塌，脑电采集区没有颅骨修补；(3)患者没有明显的脑萎缩，颅内大面积积水等；(4)采集过程中没有面部抽动、发力及大面积出汗等干扰脑电采集现象；(5)采集过程中阻抗应低于5 kΩ，采集设备各导联没有串联。

1.2 脑电采集

HD-tDCS设备为美国纽约州索特里克医疗公司生产的4×1-C2，患者每天接受1次持续20 min的HD-tDCS促醒治疗，刺激电流为2 mA刺激电极阳极位于楔前叶，如图1(a)所示，整个治疗过程持续14 d。治疗过程中，共采集4次脑电信号，分别为治疗前(T0)，第1次治疗即刻后(T1)，持续治疗7 d(T2)，持续治疗14 d(T3)，脑电采集方案如图1(b)所示。每次采集后，由专业的临床医生根据CRS-R评分量表对患者的意识状态进行评估，国际通用的修订版CRS-R评分量表如表1所示。

图1 HD-tDCS靶点和脑电采集方案

表1 CRS-R评分量表

表1中，无颜色标注的表示植物状态(Vegetative State，VS)；浅色表示最小意识状态(Minimally consciousness state, MCS)，深色表示脱离最小意识状态(Emergence from MCS, EMCS)。判断患者为MCS或者EMCS的标准为任意子量表达到浅色或者深色。本研究纳入患者第1次评分为VS或MCS。

1.3 脑电信号处理

1.3.1 预处理

本研究的脑电信号由美国尼高力科学仪器有限公司的Natus Nicolet EEG V32采集系统采集。预处理采用MATLAB中的EEGLAB工具箱，首先通过陷波滤波器滤除50 Hz工频信号，再采用0.5～80.0 Hz的带通滤波器对采集到的脑电信号进行滤波。

1.3.2 功率谱特征提取

功率谱反应脑电波在各个频带中携带能量的信息。脑电信号按频率分为如下5个频段：Delta(0.5～4.0 Hz)，Theta(4.0～8.0Hz)，Alpha(8.0～13.0 Hz)，Beta(13.0～30.0 Hz)，Gamma(30.0～80.0 Hz)，可以通过快速傅里叶变换(Fast Fourier Transform, FFT)得到。在本研究中，将Delta频段细化为Delta1(0.5～2.0 Hz)和Delta2(2.0 ～4.0 Hz)，Beta频段细化为Beta1(13.0～20.0 Hz)和Beta2(20.0～30.0 Hz)。将每例被试的预处理数据截取3段数据，每段数据时长为10 s，提取每段数据在0.5～80.0 Hz之间的7个频谱成分，通过FFT得到每个频段的能量，最后将截取的3段数据的能量平均值作为每例被试的能量，计算各频段能量占总能量的比值得到其相对能量。

1.3.3 非线性特征提取

大脑是一个混沌系统，具有非线性动力学特征，非线性指标在一定程度上反应脑功能的情况。本文在每个被试数据中选取3段相对平稳的数据，每段间隔2 s，用近似熵(Approximate Entropy, ApEn)，样本熵(Sample Entropy, SampEn)，C0复杂度(C0 Complexity)，LZC复杂度(LZ Complexity)来描述脑电信号的非线性特征。近似熵和样本熵用于描述复杂系统的复杂性和不规则性，信号序列越是不规则，熵值越大[23-24]；C0复杂度用于说明非规则成分在原始信号内的占比[25]；LZC复杂度用于度量信号序列接近随机序列的程度[26]。

1.4 统计学分析

本研究采用SPSS软件进行统计分析，使用Friedman检验对所有患者在4个时间节点(T0，T1，T2，T3)的相对功率、非线性特征进行比较分析，并通过Bonferroni进行校正调整；用Wilcoxon检验对刺激区和非刺激区的差异性进行分析。

2 HD-tDCS刺激前后脑电参数的差异性分析

2.1 CRS-R评分量表分析

DOC患者在HD-tDCS在不同治疗阶段的CRS-R评分比较如表2所示。

表2 不同治疗阶段的CRS-R评分比较

从表2可以看出，在治疗过程中，患者的CRS-R评分稳步提高，说明患者意识状态有了显著的改善。但是，随着治疗的进行，患者评分的差异也越来越大，说明有一部分患者在临床行为学上没有改善。为了更好地分析治疗过程中的脑电特征变化特征，计算最后1次采集的CRS-R总分减去刺激前的CRS-R总分，将得到的差值作为分类标准，分为2组：A组(13例，CRS-R评分差值为4.94±2.15)和B组(14例，CRS-R评分差值为1.00±0.67)，具体如表3所示。从表3可以看出，A组的CRS-R评分差值大于B组，说明A组意识状态恢复得更好。MCS患者共15例，A组占11例，说明HD-tDCS对73.3%的MCS患者的意识状态有明显改善；VS患者共12例，B组中有10例，HD-tDCS对83.3%的VS患者没有明显的治疗效果，说明HD-tDCS对MCS患者的治疗更加有效。

表3 病例分组详情

2.2 脑电功率谱特征分析

在HD-tDCS治疗过程中，对A组和B组所有被试病例的4次采集脑电信号的7个频段的相对能量值进行分析，结果如图2所示。图2中，显著性差异是与该频段T0时期结果为基准进行比较得出的。从图2可以看出，A组在低频段delta1，delta2和theta频段中，能量降低，在高频段beta1，beta2和gamma频段中，能量升高，其中delta2，beta1，beta2和gamma频段的相对能量变化显著(P<0.05)；与T0对比，T3的delta2与beta1变化显著(校正后P<0.05)，beta2与gamma变化极为显著(P<0.01)。相对而言，B组仅在高频段beta2和gamma频段中，能量升高，其他频段则没有单调性的升高或降低；gamma频段中，T3和T0相比，差异显著(P<0.05)。文献[23]研究表明，低频段的下降代表DOC患者意识在逐渐恢复，而高频段能量的上升则反应了一种行为唤醒和注意力集中的过程。低频段能量占比下降，高频段能量占比提高现象的出现在意识恢复较好的A组中，也从脑功率谱特征上面印证了HD-tDCS可以帮助DOC患者产生意识恢复。

注：“*”表示以该频段T0时期为基准对比具有的显著差异，校正后P<0.05。图2 全脑区各频段在不同治疗阶段的相对能量

为了进一步探究HD-tDCS产生的相对能量变化是否只产生在刺激区，对刺激区和非刺激区的脑电功率谱特征值进行对比。文献[27]的研究表明，楔前叶可能参与肢体在不同位置之间注意力的转移，和意识活动息息相关。所以，用HD-tDCS刺激楔前叶可能会改善意识障碍患者的认知功能。在delta2，beta1，beta2和gamma频段内，刺激区与非刺激区在不同治疗阶段的相对能量如图3所示。从图3可以看出，4个频段的刺激区和非刺激区之间无显著性差异(P>0.05)。从图3(a)和(b)可以看出，在delta2和beta1频段，A组和B组刺激前后均无显著性差异(P>0.05)。从图3(c)可以看出，A组beta2频段的相对能量变化在刺激区域和非刺激区域是一致的，都有上升趋势，T2与T0相比，刺激区和非刺激区都有极显著差异(校正后P<0.01)；B组beta2频段的相对能量也有上升趋势，但并不显著。从图3(d)可以看出，A组gamma频段的相对能量变化在刺激区域和非刺激区域是一致的，T3与T0相比，刺激区有极显著差异(校正后P<0.01)，T2，T3与T0相比，非刺激区都有极显著差异(校正后P<0.01)；B组gamma频段的相对能量也有上升趋势，且非刺激区在T3与T0相比有显著差异(校正后P<0.05)。综上分析发现，楔前叶的HD-tDCS对患者的刺激效果不仅存在于刺激区域，还广泛反映在全脑区。

注：“*”表示具有显著差异，P<0.05；“**”表示具有极显著差异，P<0.01。图3 不同频段内，刺激区与非刺激区在不同治疗阶段的相对能量

2.3 脑电非线性特征分析

不同治疗阶段的4个非线性特征值如图4所示。从图4中可以看出，随着治疗的进行，A组的近似熵值、样本熵和LZC复杂度单调提高，成对比较后发现，A组的T3与T0有显著差异(P<0.05)，B组则没有单调变化；A组的C0复杂度虽然没有显著变化，在T1，T2和T3距T0都有所提高，而B组C0复杂度在T1和T3比T0有所降低。从T0到T3，A组患者的非线性特征值的提高说明大脑皮层运动复杂性增强，侧面印证了DOC患者意识状态的好转。与功率谱特征相似，非线性特征也随着CRS-R的变化产生规律性改变，CRS-R没有明显改善说明没有产生规律性变化。

注：“*”表示与T0为基准对比具有显著差异，校正后P<0.05。图4 不同治疗时期的非线性特征值

不同治疗时期的脑电非线性特征脑地形图如图5所示。从图5可以看出，A组非线性特征产生的变化并没有单纯地作用于刺激区，而是广泛地分布在全脑各个区域；B组的非线性特征没有明显变化。功率谱特征和非线性特征的变化，从神经电生理角度出发，为HD-tDCS调节和改善DOC患者的神经功能，帮助患者恢复意识提供相关证据。