2020年前列腺癌国际会议热点及指南更新荟萃

2021-12-02马申飞刘冉录

现代泌尿外科杂志 2021年3期

马申飞，刘冉录

(天津医科大学第二医院泌尿外科,天津市泌尿外科研究所，天津 300211)

受新冠肺炎疫情影响，2020年欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)、美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(European Society of Medical Oncology，ESMO)等国际泌尿外科及肿瘤学会议选择在线上召开，会上多项重要研究结果的公布给广大泌尿外科医生提供了更多临床实践的选择，同时，各大指南依据最新的证据支持文献做了及时更新。本文对2020年前列腺癌(prostate cancer，PCa)国际会议热点及指南更新进行介绍与解读。

1 多参数磁共振成像(multi-parametric magnetic resonance imaging，mpMRI)

mpMRI一直是泌尿外科医生诊断PCa的重要工具，2019年EAU指南推荐穿刺前行mpMRI检查，证据等级为1a，进一步强调了mpMRI在诊断PCa中的重要性。随着研究的深入，对晚期PCa的治疗越来越依靠多学科联合的综合治疗，2020年EAU指南强烈推荐在mpMRI阅片过程中遵循前列腺影像报告和数据系统(prostate imaging reporting and data system，PI-RADS)，并且在多学科会议上参照病理结果评估mpMRI的准确性。另外，尽管联合了PI-RADS评分系统，针对mpMRI影像而言，不同阅片者诊断结论的一致仍有待提高，这也限制了其在非影像科医生中的推广。因此，2020年EAU指南并不推荐其作为PCa的筛查工具。

PROMIS研究是一项以模板穿刺结果为参照，比较mpMRI与系统穿刺准确性的多中心研究，结果显示，穿刺前行mpMRI检查可以使27%的患者避免初次活检，并减少5%无临床意义PCa的诊断，如果后续活检以mpMRI结果为指导，与系统穿刺相比，可多检出18%的临床有意义PCa[1]。在2020年EAU会上对此研究的进一步解读提示，临床中有4.4%～17%的肿瘤(均为低级别)会被mpMRI忽略，当设定前列腺特异性抗原密度(prostate specific antigen density，PSAD)≥0.15时，可将漏诊降至5%～9%，因此，临床实践中可联合mpMRI与PSAD，以提高临床有意义PCa的检出率[2]。

2 靶向穿刺

相比系统穿刺，MRI引导的靶向穿刺能够减少穿刺活检针数，降低国际泌尿病理协会(International Society of Urological Pathology，ISUP) 1组PCa的检出率并提升ISUP≥2组病灶的检出率。2020年发表的一项对比靶向穿刺和系统穿刺对于PCa检出率的前瞻性研究[3]，共纳入2 103例患者，全部一次性先接受靶向穿刺后接受系统穿刺，共1 312例(62.4%)诊断为PCa，404例(19.2%)接受根治性手术。结果显示，对于分级为1组肿瘤(Gleason评分3+3=6)的检出率，靶向穿刺显著低于系统穿刺，对于3～5组肿瘤(Gleason评分4+3=7或更高)的检出率，靶向穿刺则显著高于系统穿刺(P<0.01)。相比靶向或系统穿刺任何一种方式，联合穿刺多诊断出208例(9.9%)并且有458例(21.8%)出现病理升级。如果仅行靶向穿刺，8.8%的临床有意义PCa(3组或以上)将被漏诊。在根治手术后，联合穿刺中3.5%的患者会出现病理升级(至3组或以上)，低于仅行靶向穿刺或系统穿刺(分别为8.7%和16.8%)。研究表明，对于前列腺内存在MRI可见的病灶，靶向联合系统穿刺不仅能提升PCa的检出率，而且可以降低随后根治手术标本中发生Gleason评分升高的比例。2020年EAU指南强烈推荐在PI-RADS≥3分时，联合使用系统穿刺和靶向穿刺。

3 PSMA-PET/CT

前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)是一种细胞表面蛋白，作为一种良好的核素标记靶点，其最早应用于寻找PCa根治性手术或放疗患者出现生化复发的病灶，近年来逐步推广用于PCa的诊断和治疗。随着研究的深入，PSMA-PET/CT与传统影像学检查在初诊患者的对比研究逐渐开展。在2020年EAU重点关注的相关研究中，proPSMA是一项多中心、随机对照研究[4]，入组302例患者1∶1随机分为传统影像学组(CT+骨扫描)和PSMA-PET/CT组。研究主要终点为一线影像学诊断盆腔淋巴结或远处转移病灶的准确率。结果显示，PSMA-PET/CT较传统影像学组提高了27%的诊断准确率(92%vs.65%；P<0.000 1)，且无论是敏感性(85%vs.38%)还是特异性(98%vs.91%)均有明显提升，证实PSMA-PET/CT可以替代传统影像学诊断，且准确率更高。

需要指明的是，并非所有的PCa患者均表现对PSMA PET/CT有应答。一项评估PCa PSMA表达和DNA损伤修复缺陷关系的研究数据显示，PSMA高表达与较高Gleason评分(P=0.04)和较短生存期(P=0.006)显著相关，其在去势抵抗性PCa中的中位表达量高于激素敏感性PCa (组织化学评分55.0vs.17.5)，同时，有42%的激素敏感和27%的去势抵抗性PCa组织中未检测出PSMA表达(组织化学评分<10)，同一患者的不同转移灶PSMA表达也不相同(肝脏最低)，这表明PSMA表达在患者之间以及患者内部均存在异质性。另外，该研究发现携带DNA损伤修复突变基因的转移性去势抵抗性PCa患者PSMA表达量高于未突变患者(87.5vs.20)，研究者认为对于PSMA是否可以作为靶向治疗的标志物仍需前瞻性研究证实[5]。

4 转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)

在过去几年中，关于新型雄激素受体拮抗剂的重磅研究结果令人鼓舞，丰富了泌尿外科医生的临床选择。在mHSPC阶段，基于ARCHES、ENZAMET和TITAN研究结果[6-8]，2020年EAU指南有关章节比之前有了较大更新，加入并强烈推荐恩杂鲁胺或阿帕他胺联合雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)在mHSPC中的应用。两项评价恩杂鲁胺疗效的研究中，ARCHES研究纳入1 150例患者，1∶1随机分配至恩杂鲁胺联合ADT组或安慰剂联合ADT组，主要研究终点为影像学无进展生存(radiographic progression-free survival，rPFS)。结果显示恩杂鲁胺联合ADT组相比对照组，显著降低影像学进展或死亡风险，中位rPFS分别为尚未达到和19.0个月(HR=0.39；P<0.001)。ENZAMET研究纳入1 125例患者，主要研究终点为总生存(overall survival，OS)，中位随访时间为34个月，结果显示，恩杂鲁胺组较标准治疗组降低33%死亡风险(P=0.002)，3年OS率的Kaplan-Meier估计值分别为80%和72%，在PSA无进展生存率和临床无进展生存率方面，恩杂鲁胺组也显著优于标准治疗组。另一项评价阿帕他胺疗效的TITAN研究共纳入1 052例患者，主要研究终点为rPFS和OS。中位随访时间27个月，结果显示，阿帕他胺组较标准治疗组显著提升2年rPFS率(68.2%vs.47.5%，HR=0.48；P<0.001)和2年OS率(82.4%vs.73.5%，HR=0.67；P=0.005)。

在放疗领域，2018、2019年发表的HORRAD、STAMPEDE两项随机对照研究证实对mHSPC患者行ADT联合原发灶放疗相比单纯ADT未见明显OS获益，然而STAMPEDE研究亚组分析结果显示，低肿瘤负荷患者OS较对照组显著改善[9-10]，基于此，2019年EAU指南推荐(程度：较弱)对低肿瘤负荷的患者使用ADT治疗联合原发灶放疗。2019年一项Meta分析[11]对HORRAD、STAMPEDE研究数据进行荟萃分析后发现，在mHSPC总体人群中，ADT联合原发灶放疗并不能显著延长患者的OS，但对骨转移灶≤4处的患者可将3年总生存率提高约7%(77%vs.70%，HR=0.73；P=0.007 1)。因此，在2020年EAU指南中，对于低肿瘤负荷的mHSPC患者，原发灶放疗的推荐程度调整为“强”。

5 去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)

5.1 非转移性去势抵抗性前列腺癌(non-metastatic castration-resistant prostate cancer，NMCRPC)2019年，基于SPARTAN和PROSPER两项前瞻性研究[12-13]结果，EAU指南将阿帕他胺和恩杂鲁胺推荐为治疗NMCRPC的一线药物。2019年3月在新英格兰医学杂志发表的ARAMIS研究结果显示，达洛鲁胺组患者的中位无转移生存期较对照组有显著提升(40.4个月vs.18.4个月，HR=0.41；P<0.001)[14]，2020年EAU指南基于ARAMIS研究结果将达洛鲁胺强烈推荐为治疗NMCRPC的一线用药。但由于随访时间不足，上述三项研究并未第一时间公布OS数据。在今年ASCO会议期间，SPARTAN、PROSPER和ARAMIS研究的OS最终分析数据全部公布，结果令人欣喜。相比对照组，阿帕他胺和恩杂鲁胺分别可以使试验组患者的OS提升14个月(HR=0.78；P=0.016)和10.7个月(HR=0.73；P=0.001)，达洛鲁胺可以使试验组患者的3年OS率提升6%(HR=0.69；P=0.003)[15-17]。

5.2 转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)前列腺癌进入去势抵抗阶段后，患者生存期明显缩短，针对晚期PCa的治疗一直是泌尿外科医生关注的重点，基因检测作为一项重要的辅助工具，近年来对其研究的热度居高不下。PROfound[18]是一项前瞻性、多中心Ⅲ期临床试验，旨在评估奥拉帕利对新型内分泌药物治疗失败，且携带同源重组修复(homologous recombination repair，HRR)基因突变的mCRPC患者的疗效和安全性。今年ESMO会议上公布了该研究的最终OS结果，与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，对新型内分泌药物治疗失败并携带BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者，奥拉帕利显可著延长中位OS(19.1个月vs.14.7个月，HR：0.69；P=0.02)[19]。一项Ⅱ期TRITON2临床研究纳入包括 15个DNA损伤修复基因突变患者，评估了卢卡帕利用于既往接受雄激素受体拮抗剂和化疗后进展的 mCRPC 患者的疗效和安全性。结果显示对于携带BRCA1/2突变的患者，客观缓解率可达43.5%[20]。随着上述两种药物在FDA相继获得批准，2020年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)前列腺癌指南V2版推荐将奥拉帕利用于阿比特龙或恩杂鲁胺治疗失败的HRR基因突变mCRPC患者，等级从2B提升至1级，同时，指南增加卢卡帕利作为BRCA基因突变mCRPC患者的二线治疗方案，推荐等级为2A。