腹主动脉瘤的药物治疗进展

丁 勇 周 旻 李 旭 王永刚 周振宇 谢天晨 史振宇

复旦大学附属中山医院血管外科，上海 200032

腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是引起主动脉节段性扩张和破裂的常见疾病。未经治疗的AAA，瘤腔会不可逆性持续扩大，其破裂风险也会逐步升高。研究显示，AAA直径为5 cm时破裂风险小于1%，而直径超过8 cm时破裂风险则高于30%[1]。AAA的主要危害源于动脉瘤的破裂，一旦发生，患者的病死率高达90%[2]。老龄、男性、吸烟、高血压和高脂血症等均是AAA的危险因素[3]，随着中国人口老龄化的日趋加重及高血压和高脂血症患者的进一步增多，AAA的患病人群也在迅速增多。统计表明，74～84岁老年男性人群中AAA的患病率达12.5%，而同年龄的女性人群中患病率也达到5.2%[4]。瘤体直径较大的AAA由于其破裂风险较高，推荐手术修复治疗，而瘤体直径较小的AAA由于目前没有十分有效的治疗手段，建议进行密切随访。因此针对AAA的药物治疗拥有广阔的应用前景和较高的价值，近些年，学者在AAA的药物探索方面也付出了较多努力。本文综合了药物治疗AAA的研究进展并进行综述。

1 他汀类药物

他汀类药物主要通过阻断羟甲戊酸代谢途径从而降低胆固醇合成。他汀类药物作为经典降脂药，既可以通过控制高血脂这一AAA的危险因素发挥作用，也可以限制动脉粥样硬化的进展，从而减少AAA患者的心血管不良事件。

2002年，Nagashima等[5]对人AAA组织进行离体培养并采用西立伐他汀进行干预，结果发现西立伐他汀能够浓度依赖性地抑制组织中基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）的表达。2015年，Yoshimura等[6]进一步阐明，辛伐他汀可以抑制肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）诱导的核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路的激活，并且匹伐他汀和辛伐他汀两者均能抑制基础状态和TNF-α刺激状态下组织中MMP9、单核细胞趋化蛋白2和重组人趋化因子（C-X-C motif chemokine 5，CXCL5）的产生。在动物模型中，Golledge等[7]发现，辛伐他汀仅能轻微抑制小鼠肾上AAA的最大直径，并且管壁巨噬细胞的浸润不受辛伐他汀的影响，这与前面所述结果矛盾。Takahashi 等[8]在血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）诱导的小鼠AAA模型中证实，阿托伐他汀联合氨氯地平能够抑制小鼠AAA的最大直径，其主要通过抑制AngⅡ诱导的细胞凋亡、管壁弹力纤维崩解及Rho蛋白的激活而发挥作用。

在临床研究中，Ferguson等[9]在一项纳入652例AAA患者的前瞻性研究中发现，他汀类药物及低密度脂蛋白水平与AAA增长速度并不相关。然而Karrowni等[10]通过回顾参加影像随访计划的AAA患者数据发现，他汀类药物治疗能够明显降低动脉瘤扩张速率。Periard等[11]再次证实他汀类药物的有效性，在平均38个月的随访过程中，他汀类药物治疗的AAA患者动脉瘤扩张速率下降33.4%。最近荟萃分析同样显示，在38749例AAA患者中，他汀类药物能够显著降低动脉瘤扩张速率（平均减少1.5 mm/y），并且还能降低患者围手术期及术后1年的病死率[12]。

尽管在动物和临床研究中关于他汀类药物对AAA疗效的数据存在矛盾，但总体上支持他汀类药物可治疗AAA。考虑到他汀类药物不仅可以限制直径较小的AAA进展，还可降低患者的心血管事件和病死率，因此指南也推荐他汀类药物在AAA患者中的使用[13-14]。

2 血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂类药物

血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）主要通过抑制AngⅡ的生成来控制高血压，而血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）则主要通过阻断AngⅡ的受体来发挥作用。由于肾素-血管紧张素系统与AAA的发病过程相关，并且高血压也是AAA的危险因素，因而通过ACEI/ARB阻断该系统有望能够抑制AAA的进展。

2009年，Inoue等[15]报道，在AngⅡ诱导的小鼠AAA建模成功后，坎地沙坦或赖诺普利干预20周能够明显抑制AAA进一步发展。Xiong等[16]在大鼠胰蛋白酶和氯化钙诱导的AAA模型中发现了类似结果，培哚普利能够通过抑制管壁炎性细胞浸润、内膜增厚及中膜弹力纤维的崩解来限制AAA的进展。另外Seto等[17]还报道，肾素的直接抑制剂阿利吉仑可以通过抑制丝裂原活化蛋白激酶活性及管壁内T细胞和巨噬细胞的浸润来抑制小鼠AAA进展。尽管作用机制不同，但上述研究均表明通过药物阻断肾素-血管紧张素系统能够在动物体内限制AAA的进展。

在临床研究中，Hackam等[18]发现在65岁及以上的AAA患者中，服用ACEI的患者其破裂风险相对更低，而且在合并高血压或75岁以上的亚组中，ACEI的这种保护作用同样存在。与此相反，Sweeting等[19]研究显示，服用ACEI的患者其动脉瘤扩张速率反而增加20.2%。为明确ACEI的疗效，2016年开展的一项随机对照研究显示，经培哚普利治疗的AAA患者2年随访过程中动脉瘤扩张速率并没有明显下降[20]。2020年的一项随机对照研究同样证实，在210例AAA患者中，替米沙坦并不能显著降低动脉瘤扩张速率。上述两项随机对照研究结果均表明ACEI在AAA患者中疗效低于动物实验。而相关研究认为，依据目前的证据并不能证实ACEI/ARB类药物具有限制AAA进展的疗效[21]。

3 β受体阻滞剂

β受体阻滞剂以其负性肌力和负性传导作用而被广泛应用于心血管领域，具有心血管保护效应。动物研究显示，β受体阻滞剂能够通过对血流动力学和基质蛋白交联过程的影响从而对AAA产生保护作用。Park等[22]也在AngⅡ诱导的小鼠模型中发现卡维地洛能够降低AAA的瘤体直径，其保护作用主要通过降低组织中单核细胞趋化因子-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）及升高金属蛋白酶组织抑制因子1（tissue inhibitor of metalloprotease-1，TIMP-1）的表达来实现。

在临床研究中，通过回顾性分析发现服用β受体阻滞剂的AAA患者动脉瘤扩张速率低于未服用的患者[23]。而后续的随机对照研究却未能证实β受体阻滞剂具有减缓AAA瘤体扩张速率的作用，这可能与接受普萘洛尔治疗的患者耐受性较差有关[24]。一项荟萃分析同样表明，β受体阻滞剂并不能对AAA的瘤体扩张速率产生显著影响[25]。考虑到动物实验和临床研究中关于β受体阻滞剂疗效之间的矛盾及后续随机对照研究中患者的依从性问题，目前并没有足够的证据表明β受体阻滞剂能否有效延缓AAA的进展，需要进一步的研究提供更有力证据。

4 非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药主要通过抑制环氧合酶从而减少炎性介质前列腺素的产生，而前列腺素与其受体在AAA的发展过程中扮演着重要作用。在动物实验方面，早期研究证实吲哚美辛可以限制胰蛋白酶诱导的大鼠AAA形成，研究进一步证实其主要通过抑制管壁单核或巨噬细胞的浸润来发挥抑制AAA破裂作用[26]。吲哚美辛处理离体培养的人AAA组织，可以减少组织中前列腺素E2、白细胞介素-1β和白细胞介素-6的产生。此外，环氧合酶-2抑制剂塞来昔布也能够使小鼠AAA的发生率降低61%，并且小鼠主动脉的破裂和死亡风险也相应降低。

目前关于非甾体类抗炎药与AAA的临床研究主要围绕阿司匹林进行，在一项队列研究中148例患者AAA直径为4～5 cm，而服用阿司匹林的患者动脉瘤扩张速率减缓（0.29 cm/yvs0.52 cm/y），但差异无统计学意义[27]。但后续研究却报道，阿司匹林联合他汀类药物治疗能够有效降低AAA的扩张速率（0.14 cm/yvs0.27 cm/y）[28]。矛盾的数据使研究人员进一步探究阿司匹林临床疗效，研究发现阿司匹林能够增强AAA患者的纤维蛋白溶解过程并导致瘤腔内附壁血栓减少[29]，而附壁血栓与AAA瘤体进展甚至早期破裂密切相关，这又提示阿司匹林可能对AAA患者有益。因此，目前关于阿司匹林能否有效减缓AAA的扩张速率尚无定论，阿司匹林可能通过抗血小板或减轻附壁血栓使AAA患者潜在获益，但后续仍需相关研究明确阿司匹林的疗效。

5 抗生素类药物

AAA相关的抗生素主要分为大环内酯类和四环素类。早先研究已提出多种抗生素治疗AAA的理论，其中一种是主动脉的继发感染会加速AAA进展，该理论主要基于动脉粥样硬化斑块和AAA管壁中发现了肺炎衣原体的存在[30]。因此有研究通过治疗衣原体感染来减缓动脉粥样硬化的进展，但随后随机对照研究证明，阿奇霉素治疗冠心病患者1年后并没有明显的心血管获益[31]。然而Lindholt等[32]发现肺炎衣原体感染与动脉瘤扩张速率增加有关。这直接促进后续的一项随机对照研究开展，该研究中43例患者接受了罗红霉素治疗，49例接受安慰剂治疗，随访第1年罗红霉素治疗的AAA患者动脉瘤扩张速率下降44%[33]。但该研究却并未阐明药物的作用机制，因为罗红霉素对动脉瘤扩张速率的抑制作用与患者体内衣原体滴度之间没有相关性。除此之外，也有学者探究新大环内酯类中的雷帕霉素对AAA抑制效果，但研究主要集中在动物实验上。Lawrence等[34]在大鼠胰蛋白酶灌注的AAA模型中发现，雷帕霉素能够通过抑制NF-κB通路及降低MMP9的表达进而抑制动脉瘤的扩张。在小鼠AAA模型中，雷帕霉素可以通过保留管壁弹力纤维和血管平滑肌细胞及抑制巨噬细胞的浸润来抑制动脉瘤进展[34]。但目前仍没有开展雷帕霉素限制AAA进展的临床研究，这可能与雷帕霉素本身是一种高效的免疫抑制剂有关。

四环素类抗生素对MMP具有抑制作用，与AAA相关的研究也基于此而展开。Petrinec等[35]在胰蛋白酶诱导大鼠模型中证实强力霉素可以抑制MMP活性、弹力纤维降解及动脉瘤进展；后续在氯化钙诱导的小鼠AAA模型中同样证实了强力霉素对动脉瘤扩张的抑制作用。在临床研究中，强力霉素治疗3周的AAA患者瘤壁组织中MMP9的水平明显下降[36]。随后随机对照研究中，强力霉素较安慰剂治疗的AAA患者动脉瘤扩张速率明显下降[37]。然而Meijer等[38]在一项纳入286例AAA患者的随机对照研究中发现，强力霉素并不能有效降低小直径AAA扩张速率，这与前面结果相悖。2020年，Baxter等[39]研究再次证实，在2年随访过程中强力霉素并不能限制AAA扩张速率。这两项随机对照研究的数据否定了强力霉素在减缓AAA瘤体扩张速率作用，因而不支持对小直径AAA的患者采用强力霉素进行治疗。

6 其他药物

AAA的发病机制较为复杂，因此针对AAA的药物也种类繁多，除了上述提到的药物，还包括通路抑制剂[如c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）或局部黏着斑激酶抑制剂（focal adhesion kinase，FAK）]、炎性因子拮抗剂（如白细胞介素-1β或Toll样受体2拮抗剂）、拮抗炎性或氧化应激的药物等，本文仅对这部分相关药物进行简要综述。

2005年，Yoshimura等[40]采用JNK通路抑制剂干预小鼠AAA，结果显示，其不仅能遏制小鼠AAA的初始形成过程，同时也能限制已形成AAA的后续进展。另外也有研究显示，JNK通路抑制剂联合LOX基因修饰能够显著抑制小鼠AAA形成，进一步证实了JNK通路抑制剂的有效性[41]。此外，FAK通路抑制剂干预离体培养的人AAA组织后，标本中释放的炎性因子MCP-1明显减少；进一步研究显示抑制FAK能够减少管壁巨噬细胞的浸润进而抑制小鼠AAA进展过程[42]。

在炎性因子拮抗剂方面，Johnston等[43]发现通过基因敲除或药物拮抗抑制白细胞介素-1β或其受体白细胞介素-1R能够有效抑制小鼠AAA的形成，证实白细胞介素-1β在AAA初始形成阶段的重要作用。其他研究也显示，白细胞介素-1β信号通路在川崎病相关AAA中发挥重要作用，而白细胞介素-1R拮抗剂也能够限制AAA的形成[44]。除白细胞介素-1β外，Toll样受体2拮抗剂也可以通过减少MMP2和MMP9的活性，降低炎性因子及转录因子NF-κB、转录激活蛋白-1的表达进而抑制AAA的形成和进展过程。

关于抗炎药物治疗AAA的基础研究种类繁杂，难以细分归类，Pope等[45]报道消退素D2能够抑制已成瘤小鼠AAA进展，在胰蛋白酶灌注模型中，消退素D2干预能够使小鼠瘤体最大直径减少25%，其主要通过减少炎性因子MCP-1、CXCL1和白细胞介素-1β以及MMP2和MMP9的表达而发挥作用。同样，中药穿心莲内酯可以下调炎性因子和整合素的表达进而抑制主动脉管壁内炎性细胞的浸润，最终抑制小鼠AAA的进展。基于氧化应激与AAA的密切关系，依达拉奉干预清除自由基也能够有效抑制大鼠AAA形成和进展[46]。与此同时，干预AAA的药物中也有很多是通过抑制瘤壁内氧化应激来发挥其保护作用的，这也侧面论证了氧化应激可以作为AAA的药物干预靶点之一。

7 小结

随着中国人口老龄化加剧，AAA的患者也在明显增多。AAA的发病机制较为复杂，尽管已经确定较多AAA治疗的潜在靶标，但仅有部分靶点进行了验证。本文主要总结了他汀类药物、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、非甾体类抗炎药、抗生素类及其他类药物对AAA的疗效，其中仅他汀类药物对AAA的作用相对明确，因此指南也推荐其使用，其余药物目前均没有强有力的证据支持，仍然需要后续研究进一步探讨。