体外诊断试剂临床试验质量管理对策探讨

石映梅何晨婕林彩霞黄燕肖萍*

（柳州市妇幼保健院1，广西 柳州，545001）

（广西科技大学附属妇产医院、儿童医院2，广西 柳州，545001）

随着我国审评审批制度的改革创新，临床试验机构由资格认定改为备案管理[1]，近两年，越来越多新完成备案的临床试验机构开展体外诊断试剂临床试验。体外诊断试剂临床试验的定义为在相应的临床环境中（如医疗机构中），对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。根据原国家食品药品监督管理总局局2014年第5号令《体外诊断试剂注册管理办法》第一类体外诊断试剂实行备案管理，第二、三类的体外诊断试剂开展临床试验后进行注册管理[2]。而随着我国药物临床试验管理体系的不断完善，监管愈益严格，按照医疗器械临床试验管理的体外诊断试剂管理也要求越来越严格，国家药品监督管理部门的检查、申办者的监查、医疗机构的质量管理三大方面，是临床试验监管的主要措施。申办者对体外诊断试剂临床试验的注册资料承担全部法律责任，临床试验机构承担监督管理责任，因此临床试验机构通过加强对体外诊断试剂临床试验质量管理，规范临床试验的实施，对于保障临床试验的质量具有重大意义。本文以NMPA近年来对体外诊断临床试验监督抽检公告中容易出现的问题与临床试验机构质量管理的主要措施为前提，探讨体外诊断试剂临床试验质量管理的主要环节。

1.科学合理的试验方案

质量根源在于方案的设计，严格参照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》，结合体外诊断试剂的品种参考相应的注册技术指导原则或技术指南，根据诊断试剂的不同类别、方法原理以及预期用途，选择恰当的设计方法和对照组，可选择已上市的产品或诊断该种疾病的“金标准”作为对照研究，考虑待考核试剂在检验方法、检测目的、样本类型、阳性判断值等方面与对照试剂之间的可比性[3]。制定风险控制措施，减少偏倚。

2.知情同意

体外诊断试剂的特殊性，导致开展临床试验是否可豁免知情同意一直是行业内较具争议的问题，部分医疗机构在院内实行“泛知情”，如在化验单中告知患者是否愿意“将剩余样本用于科学研究”，或是建立生物样本库。目前有两种可申请豁免知情的条件：客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险两种情况，可提交豁免知情同意申请值伦理委员会审查同意[4]。随着医疗机构信息管理系统的不断完善，HIS系统中均记录有患者的基本信息，如身份信息与联系方式等，如果为前瞻性试验，均能实现去获得受试者知情同意；目前较多的体外诊断试剂试验常用的豁免理由为“使用剩余样本对临床试验没有风险”，但如果一些试验使用临床剩余血液样本，检测结果涉及到遗传性相关疾病，其检测结果若为阳性，不告知受试者，伦理委员会考虑为间接影响患者安全，不符合“最大程度获益”的伦理原则。在满足条件的情况下，申请使用剩余样本豁免知情，能减少患者抽血次数，减少患者标本的浪费，也节约了人力与时间成本，有利于诊断试剂上市后尽早使人类受益。因此是否允许豁免知情，临床试验机构应结合试剂本身特点出发，确保受试者的权益与安全。

3.临床试验启动会的召开

试剂临床试验涉及到仪器、试剂的操作，而试验操作直接影响到试验的成功与否，在预实验前组织研究团队进行培训，临床试验机构进行临床试验知识及机构标准操作规程的培训，申办者对试验方案进行培训二者相结合，提高研究人员对试验操作的规范性。培训会上，研究者与申办者探讨方案的可操作性，提前设想试验的困难与进程，更好的把握临床试验进度。培训后，对研究者的GCP知识及试验方案的掌握情况进行答题考核，通过后方能开展试验。

4.样本的规范化管理

样本是临床试验的基础，也是容易忽视的问题，根据2016-2018年NMPA发布的体外诊断试剂监督抽查情况的公告中，检查22家临床试验机构开展的11种体外诊断试剂临床试验项目中发现了40个主要问题：其中有22个与样本相关问题，占比为55%[5]，占比较高。采用临床试验机构的样本，第一是确保样本信息包括样本类型、样本基本信息、样本编号、临床诊断信息等能够溯源。第二个是尽可能采样前瞻性样本，若为回顾性样本需考虑样本的留存方式、保存是否满足条件，所有试验用样本温度监控设备采用经校准合格的24小时温度监测仪，并具备超温报警功能，存放样本的冰箱需定期进行校准。第三是样本的操作步骤与试验方案、试剂说明书相一致。

5.试验用体外诊断试剂的规范管理

专业科室的试剂管理员由于日常工作任务重、GCP意识不强，对于试剂的管理容易疏忽。临床试验机构办公室及科室分别设置试剂管理员，机构办器械负责与申办者对接试剂的运送与接收，确认试剂有合格的检验报告、冷链运输的温度符合要求、试剂名称、生产厂家、批号及数量与交接单一致，并在有效期范围内[6]，机构办器械管理员接收后交接至科室试剂管理员，由科室管理员贮存于带锁专用的贮存柜或冰箱中[7]，填写试剂入库记录，每天监测温度，使用经校准合格的24小时温度监测仪，使用当天由操作人员到试剂管理员处领取试剂，使用后的试剂由检测人员按照医疗废物进行处理，剩余未使用的试剂由机构与科室试剂管理员双重核对后退回至申办方。

6.临床试验机构的二级质量控制

本院对体外诊断试剂实行二级质控管理，每个项目授权一名机构办人员、一名科室人员负责质控，质控员要求具备一定的质控经验，接受过试验方案培训，具备GCP培训证书，且独立于该临床试验项目。根据机构制定的质控标准操作规程，每个项目分为前、中、后三次质控，分别为预实验期、试验中期及结题质控，根据试验的难度及风险系数、存在的问题可增加质控频次，本机构要求所有临床试验均进行预实验，预试验的目的主要是让研究者熟悉临床试验待考核试剂的实操和性能，从而控制试验误差，质控员在预实验时参与进来，能早发现问题；期中质控一般为检查入选一半样本左右，这时检查人员的分工与授权表是否一致，试验样本、试剂及仪器的使用是否有完整记录，试验结果数据是否均已完整记录且可溯源等；项目结题前进行整套试验资料的质控，经质控合格后方案申请关闭中心。质控发现的问题提交给相关人员在一定期限内进行整改，整改后的质控报告经主要研究者审核，质控员再对整改措施进行核实，最后形成质控报告。还要建立长效循环机制，对存在的问题进行总结，及时修改质控标准操作规程，同时在下一个项目启动会时进行培训，避免出现重复错误。

7.讨论

体外诊断试剂临床试验的质量直接关系到试剂在临床使用过程中的安全性和有效性，相较于药物和医疗器械临床试验，体外诊断试剂临床试验起步较晚，体系不够完善，整个临床试验操作流程相对简单，容易疏忽大意，但试剂是临床诊断、检测的重要手段，如何做好体外诊断试剂质量管理尤为重要，笔者认为一方面注重试验的科学性，方案设计时学习《体外诊断试剂临床试验法规》及相关指导原则，参考最新的文献，结合各个主要研究者的意见，保证具有可操作性；另一方面加强试验的伦理性，体外诊断试剂虽然不直接用于人体内，但受试者仍旧有知情权和选择权，是否能豁免知情，每家机构各有不同，这点需要临床试验机构与伦理多加把控，确保临床试验的权益与安全得到保护；同时，研究者、临床试验机构及申办方三者要加强对于GCP的认识与理解，如临床试验机构之间互相学习探讨体外诊断试剂临床试验的管理模式；研究者加强GCP知识与临床试验技能的培训，不断积累经验，开展试验应以质量为前提，不要同时承接过多的项目；申办者提供有经验的监查员监查项目，制定完善的监查计划并严格执行，只有在三方共同的努力下，临床试验的质量才能得以最大的保障。