选择性5-羟色胺再摄取抑制剂对骨代谢影响的研究进展

赵芳冰综述，申晓青审校

0 引 言

抑郁症是一种全球常见疾病，根据世界卫生组织统计数据，全球抑郁症患者约有3.5亿且呈逐年增长趋势。目前抑郁症的病因尚不清楚，主要与生物因素、心理社会因素等因素相关且发病机制十分复杂[1]。临床上针对抑郁症患者主要采取药物治疗，常用药物主要为：选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)、三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和其他类。其中，SSRIs对5-HT的选择性高，心血管和胆碱能作用小，半衰期长，作用稳定，患者依从性良好，为临床上常用的新型抗抑郁药。SSRIs于20世纪80年代应用于临床，通过选择性的抑制突触神经元摄取5-HT，增加突触间隙中5-HT的浓度，从而发挥抗抑郁的作用[2]。常用的SSRIs包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰。近年来SSRIs与骨代谢的关系日益密切，基础研究表明SSRIs通过影响成骨细胞和破骨细胞的分化、增殖和功能，从而影响骨代谢，甚至通过影响骨代谢从而影响口腔正畸牙齿移动[3]。亦有临床研究表明患者在服用SSRIs后会发生骨矿物质密度降低、骨质疏松症、甚至骨折[4-8]，但由于不同种类的SSRIs的分子结构、代谢特点不同，而且在不同组织中的浓度具有差异性。且国内外文献采取的SSRIs的实验浓度和药物持续作用时间不同，其对骨代谢的影响和相关分子机制尚未明确。本文主要就SSRIs对骨代谢的影响及其相关作用机制作一综述。

1 SSRIs对骨代谢影响的基础研究

1.1 SSRIs影响骨代谢的细胞水平研究骨骼是一种高度动态组织，精确的骨塑建和骨重建依赖于成骨细胞骨形成与破骨细胞骨吸收之间的平衡，而这种平衡在正畸牙齿移动中十分重要。成骨细胞和破骨细胞上表达5-HT受体，其活性有助于成骨细胞和破骨细胞发挥对骨代谢的调节功能[9-10]。近年来，关于SSRIs影响间充质干细胞、成骨细胞和破骨细胞的增殖、分化和功能的研究日益增多、而相关结论尚未达成一致。

1.1.1SSRIs对间充质干细胞的影响Bradaschia-correa 等[11]研究发现，氟西汀(5-20μmol/L)不影响小鼠骨髓间充质干细胞(bone mesenchymal stem cells，BMSC)的增殖，但抑制了BMSC向成骨细胞分化，降低碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)活性和I型胶原蛋白的表达。与HOWIE等[12]研究的舍曲林对小鼠BMSC的增殖、成骨向分化的影响结论一致。然而有学者发现氟西汀可影响人间充质干细胞(human mesenchymal stem cells，hMSC)的增殖，且呈双向作用。低浓度氟西汀(0.001-1 μmol/L)促进hMSC增殖，而高浓度10 μmol/L抑制hMSC增殖[13]。部分研究表明SSRIs调控MSC的成骨向分化，从而影响骨代谢。Fraher等[14]发现西酞普兰和舍曲林均抑制hMSC向成骨细胞分化，且舍曲林比西酞普兰对hMSC向成骨细胞分化的抑制作用更强(暴露7d后ALP活性分别降低55%，16%)，成骨细胞特异性基因Runx2，Sparc和Spp1的表达亦降低。以上结果提示部分SSRIs对MSC的成骨向分化起着负向调节作用，抑制成骨细胞标志物的表达水平。然而，Kruk等[15]发现氟西汀(0.001-10μmol/L)未引起ALP活性的显著变化。可见由于实验采取药物及浓度范围不同、实验操作差异性导致部分学者得出不同的结论。

1.1.2SSRIs对成骨细胞的影响Gustafsson等[13]研究发现，氟西汀在0.01μmol/L浓度时促进成骨细胞的增殖，而在较高浓度(1～10μmol/L)浓度时则具有抑制作用。可见氟西汀对成骨细胞具有双向调节作用。另有学者研究了五种SSRIs(舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰)发现这些药物在(0～30μmol/L)范围内成骨细胞活力与浓度呈负相关。而且，SSRIs对成骨细胞的功能具有显著影响，但因药物种类及浓度而具有差异性。舍曲林、氟西汀、帕罗西汀在较高浓度(30μmol/L)抑制成骨细胞的ALP活性及其后续基质矿化，而氟伏沙明，西酞普兰在(0～30μmol/L)范围内对成骨细胞的正常功能无影响[16]。

1.1.3SSRIs对破骨细胞的影响Gustafsson等[13]发现低浓度氟西汀(0.1μmol/L)促进人外周血单核细胞的破骨分化及骨吸收，高浓度(10μmol/L)抑制其破骨分化及骨吸收。亦有研究表明，舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、氟西汀在(1～10μmol/L)浓度范围内剂量依赖性地抑制破骨细胞的形成和吸收，其中舍曲林作用最强，破骨细胞生成数量和骨吸收率分别降低64.5%、97.1%，而西酞普兰无影响[12, 16-17]。可见SSRIs对破骨细胞的形成和分化具有显著影响，且成双向调控作用。

目前，SSRIs影响骨代谢的分子机制研究较少。Battaglino等[18]发现氟西汀(1-3μmol/L)通过抑制NF-κB信号通路抑制RAW264.7的分化，Gustafsson等[13]也得到了类似的结果，氟西汀激活RAW264.7细胞中NF-κB活性，且在0.01μmol/L时最明显。且首次发现即使无RANKL诱导，氟西汀亦能激活RAW264.7中的NF-κB活性。氟西汀还可通过降低破骨细胞分化级联反应中c-Fos，NFATc-1转录因子的表达、降低磷酸化c-AMP反应元件结合蛋白(p-CREB)的水平、干扰Ca2+-钙调蛋白依赖性CREB的激活，通过这种Ca2+-钙调蛋白-CREB-Nfatc1信号级联反应，对破骨细胞分化、粘附、骨吸收功能起负向调控作用。

由此可见，SSRIs对与骨代谢相关的间充质细胞、成骨细胞、破骨细胞的作用具有复杂性，与药物种类、作用剂量相关联，且相关作用机制研究甚少，有必要进一步深入研究。

1.2SSRIs影响骨代谢的动物水平研究SSRIs药物种类不同，其对骨代谢的影响不同。Howie等[12]研究了舍曲林对5mm颅骨缺损模型骨愈合的影响，发现舍曲林导致骨小梁厚度、骨小梁数量降低，愈合程度降低10%。而另外一种SSRIs药物艾司西酞普兰对骨代谢的影响存在争议。有研究发现艾司西酞普兰(2.0mg/kg/d)通过降低ALP水平导致骨形成减少，通过提高抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP5b)水平导致骨吸收增加[19]。但有学者得出不一致的结论。艾司西酞普兰(2.0mg/kg/d)不影响骨转换标志物P1NP的水平，对骨形成无影响[20]。有学者在小鼠阑尾骨骼缺损模型上长期使用氟西汀(10mg/kg/d)后，发现缺损区形成的骨小梁少而细，骨形成减少[11]。Mirhashemi等[3]也在大鼠正畸牙齿移动模型上发现氟西汀(10mg/kg/d)导致牙齿移动量显著增加(P<0.01)，但受压侧破骨细胞计数无明显差异(P>0.05)，牙槽骨，硬腭骨，颅骨和下颌骨的骨密度下降，骨量减少。与此相反，有学者研究显示氟西汀(10mg/kg/d)对大鼠牙齿的移动速度和骨吸收没有影响[21]。

由此可见，从动物水平研究亦发现SSRIs对骨代谢的影响具有复杂性，与药物种类及时间密切相关，而且其对正畸牙齿移动的影响仅有少量动物研究，需要进一步深入研究从而为服用SSRIs患者的临床正畸治疗提供理论基础。

2 SSRIs对骨骼作用的临床研究

骨代谢紊乱易导致骨质疏松症的发生，而骨质疏松症的诊断标准主要包括基于骨密度(bone mineral density，BMD)测定和基于骨折的诊断标准。

2.1SSRIs对BMD的影响SSRIs对BMD的影响与年龄、药物作用时间、骨骼部位相关联。一项横断面研究发现20-60y的男性SSRIs使用者，骨转换标志物CTx和PINP分别降低12.4%和13.6%，而在大于60岁的男性中无显著差异[22]。但有研究发现使用SSRIs的男性(≥65岁)右臂BMD降低[23]；Feuer等[24]发现青少年只有在使用SSRIs超过6个月时，股骨和股骨颈的BMD才降低；Zhou等[4]进行了Meta分析，包含7篇横断面研究，4篇队列研究，结果发现，使用SSRIs与腰椎BMD显著降低有关，但与整个髋关节和股骨颈区域的BMD不相关。而且长期使用SSRIs的患者进行腰椎关节固定术后，不愈合的风险更大[25]。

SSRIs对BMD的影响尚存在争议。Williams等[26]调查了128名服用SSRIs的抑郁症妇女(平均年龄54.2岁)，发现SSRIs使用者的股骨颈骨密度、股骨转子密度、前臂骨密度分别降低5.6%、6.2%、4.4%。SSRIs的使用导致绝经后妇女的股骨颈丢失率是非使用者的2.75倍，且呈剂量依赖性导致骨质流失[27]。但最新的一项meta分析，以及相关研究均表明SSRIs的使用与BMD无关[28-31]。

综上所述，SSRIs对BMD的影响可能与年龄、药物作用时间、骨骼部位有关，但相关研究尚无一致的结论，因此有必要在各个不同骨骼部位和跨年龄进行多时间节点的更详细的临床实验。

2.2SSRIs对骨折风险性的影响大部分研究表明SSRIs导致骨折风险增加。 文献记录最早的研究了8239例髋部骨折、最新研究的68 730人(4122人使用SSRIs)、以及血液透析患者(1 4920例病例和4 9200例对照病例)均发现使用SSRIs的患者与未使用SSRIs相比，发生髋部骨折的风险增加[32-34]。Khanassov 等[35]一项Meta分析，包含9项病例对照研究和14项队列研究，年龄分布在(43-78岁)，结果发现与非SSRIs使用者相比，SSRIs使用者的骨折风险增加增加了1.67倍。而且不同种类SSRIs之间造成骨折的风险具有差异。Vestergaard等[36]收集了迄今为止最大的样本量(124 655例骨折病例和373 962例对照病例)，西酞普兰，氟西汀和舍曲林与骨折风险呈剂量依赖性增加，而帕罗西汀没有这种趋势。Tamblyn等[37]也得到了相似的结果，帕罗西汀造成骨折的风险低于西酞普兰。

Agarwal等[38]发现女性(≥65岁)SSRIs使用者比非SSRIs使用者的骨盆骨折发生率高(7.1%vs0%，P=0.04)，而椎骨骨折发生率无差异。与Vestergaard研究表明的SSRIs导致椎骨骨折风险增加的结论相反[36]。可见，SSRIs导致骨折风险性增加，且与骨折部位相关。Khanassov[35]等的研究认为SSRIs使用者的骨折风险增加与年龄无关。然而，一项最新队列研究包括120 715名儿童(6-17岁)和179 768名年轻成人(18-24岁)发现，SSRIs使用者的骨折率为2.51%，且在儿童中发生率更高[39]。这种差异可能是因为所纳入的人群属于不同的年龄段。

综上所述，大多数研究表明使用抗抑郁药SSRIs使骨折风险增高，而且与骨折部位、年龄段相关。但也存在诸多矛盾，因此需要进一步深入研究SSRIs与骨折风险性的关系。

3 结语与展望

SSRIs与骨代谢之间的研究越来越多，大多数研究结果表明SSRIs对骨代谢有一定负面影响，可引起骨质疏松、骨质流失、BMD降低、骨折风险增高。但SSRIs药理复杂，不仅涉及对中枢介导的骨作用，而且有对骨的直接作用。其次，不同SSRIs的分子结构、代谢特点不同、对生物胺转运蛋白的亲和力不同及其在不同组织浓度的差异性，如氟西汀治疗范围内血清的浓度为0.65-2.5μmol/L，而在骨髓的浓度可高达100μmol/L[40]，使得SSRIs对骨代谢的作用具有复杂性。由于服用SSRIs的患者人数众多，且SSRIs在实验研究和临床应用过程中存在许多问题，已有的研究结论尚未统一且相关分子机制研究甚少，因此需要进一步研究不同种类、不同剂量的SSRIs对骨代谢的影响及其相关分子机制，阐明SSRIs短期和长期治疗对骨骼的影响以及通过何种途径改变了骨骼重塑，针对不同年龄段、性别、骨骼部位等进行进一步的临床研究，以及服用SSRIs与未服用SSRIs的患者在正畸牙齿移动和正畸治疗疗效方面的差异，从而为服用SSRIs的患者如何进行正畸治疗以及正畸治疗后的注意事项提供理论依据。