信迪利单抗致1 例多系统免疫相关不良事件

王 玉，郭 芬，毕兰青，时建明

南京医科大学附属苏州医院 1 药剂科；2 血液肿瘤科，苏州 215008

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）有解除免疫抑制、活化T 细胞功能，增强T 细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，是一种新型肿瘤治疗方式。ICIs 包括细胞毒性T 淋巴细胞抗原肿瘤4（CTLA-4）抑制剂、程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂和程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）抑制剂，截至2020 年1 月1 日国内上市的PD-1 抑制剂有6 种：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、西米普利单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗[1]。信迪利单抗为国产的重组全人源免疫球蛋白G（IgG4）型PD-1 单克隆抗体，通过结合PD-1 并阻断PD-1 与PDL1 和PD-L2 的结合，解除免疫抑制效应，产生肿瘤免疫应答[2]。ICIs 在取得临床抗肿瘤疗效的同时，还使活化的T 细胞可能攻击正常组织，导致自身抗体、细胞因子等增加，诱发自身免疫炎症，产生免疫治疗相关不良反应（irAEs）[3]。irAEs 的发生逐渐引起临床的重视。现对信迪利单抗导致1 例多系统irAEs 进行分析，以引起临床对irAEs 的重视。

1 临床资料

患者，男，60 岁，身高170cm，体重55kg，2020 年11 月患者“反复咳嗽9 月余”，查胸部CT 示右肺占位，12 月3 日查PET-CT 示右肺上叶团片灶，9 日行纤支镜取活检病理怀疑鳞癌，临床诊断：右肺鳞癌（cT4N0M0 IIIa 期），选择免疫联合化疗的新辅助治疗。16 日起给予信迪利单抗（商品名：达伯舒），200mg/次，每3 周一次，共用药3 周期，同时予白蛋白结合型紫杉醇200mg d1、8+顺铂40mg d1-3 新辅助化疗3 周期。2021 年1 月27 日复查甲状腺功能（甲功）：总T3（TT3）4.27 nmol·L-1↑，总T4（TT4）187.12 nmol·L-1↑，促甲状腺素（TSH）0.014 mIU·L-1↓，游离T3（FT3）11.07 pmol·L-1↑，游 离T4（FT4）2.37 pmol·L-1↑；甲状腺抗体：抗甲状腺球蛋白抗体0.00 IU·mL-1，抗甲状腺过氧化物酶抗体194.10 IU·mL-1↑，促甲状腺激素受体抗体2.240 IU·L-1↑，认为2 级免疫性甲状腺功能亢进，予甲巯咪唑10 mg tid 口服，继续行免疫治疗。1 月31 日患者出现腹部不适，腹泻，大便8～10 次/天，间断便血，外院肠镜检查提示全结肠黏膜多发糜烂溃疡样表现，未予活检，即收入本院。2 月1 日大便常规：脓细胞12～19 个/HP，粪隐血阳性（+），考虑为4 级免疫相关性肠炎，停用信迪利单抗，给予甲泼尼龙注射液120 mg qd 冲击治疗2 天，症状改善后逐渐减量。皮质醇治疗9 周后患者无腹泻，大便常规正常。

从3 月起，患者出现皮肤黏膜黄染，肝功能多项异常升高；28 日甲功：TT3 0.78 nmol·L-1↓，TT4 36.34nmol·L-1↓，TSH 41.937mIU·L-1↑，FT3 3.27pmol·L-1↓，FT4 2.37 pmol·L-1↓。血生化提示肝功能损伤，查腹部CT 排除新发肝转移病灶，考虑免疫性肝炎，加用甲泼尼龙注射液80 mg qd 冲击治疗；4 月3 日复查肝功能ALT 137.4 U·L-1↑，AST 28.4 U·L-1，TBil 39.4 μmol·L-1↑，DBil 17.8 μmol·L-1↑；转氨酶和胆红素水平较前明显下降，予以减量序贯口服泼尼松15 mg po qd。甲功提示患者由甲亢变为甲减，予暂停甲巯咪唑，一周后复查甲功减退未好转，予左甲状腺素片50 μg qd 口服。2021 年4 月7 日予以带泼尼松、左甲状腺素片出院。

2 分析与讨论

ICIs 促进肿瘤免疫应答的同时，也可导致irAEs，可累及内分泌、皮肤、肝脏、胃肠及肺等[4]。免疫治疗可能会出现涉及多个器官系统的irAEs，多系统irAEs的患病率、临床特点及其处理方式目前尚不明确。Shankar B 等[5]研究319 例接受PD-1/PD-Ll 单一治疗或联合其他治疗的肺癌患者，77 例（占24.1%）患者发生单系统irAEs，16 例（占5%）发生多系统irAEs（14例双系统，2 例三系统）；其中最常见的多系统irAEs 是肺炎/皮炎（3 例，占3.9%）；出现皮炎、结肠炎或甲状腺功能减退的患者最易出现多系统irAEs。信迪利单抗说明书中540 例接受信迪利单抗单药或联合治疗患者不良反应发生率为86.1%，包括免疫相关的内分泌疾病、肺炎、皮肤不良反应及肝炎等；有1例3 级免疫相关性腹泻，无结肠炎发生。irAEs 可发生于信迪利单抗治疗期间及停药以后，可通过中断其治疗、皮质醇治疗和（或）支持治疗来处理。

本例患者因“右肺鳞癌”行信迪利单抗联合化疗的新辅助治疗，用药6 周后患者出现2 级免疫性甲状腺功能亢进；后患者腹泻、便血，肠镜提示结肠炎，考虑为4 级免疫相关性肠炎，即停用信迪利单抗。患者用药10 周后出现黄疸，ALT 在5～20 倍正常值上限，TBil＞4 倍正常值上限，属于肝毒性3 级。患者发生上述病状其免疫相关性肠炎和肝损伤对糖皮质激素应答良好，而甲亢变为甲减，符合说明书中信迪利单抗致irAEs 的临床特点。

鉴于信迪利单抗的潜在毒性，医师应评估患者发生毒性的易感性，进行包括内分泌系统在内相关的基线检查，并进行irAEs 相关的患者教育。irAEs的处理很大程度上依赖糖皮质激素，应根据毒性分级来选择是否使用糖皮质激素、激素的剂型和用量。糖皮质激素使用要及时，延迟使用（＞5 天）会影响irAEs 的治疗效果，例如腹泻或结肠炎[6]。严重毒性应选用高剂量静脉滴注糖皮质激素，轻、中度毒性可口服糖皮质激素[7]。糖皮质激素的使用应逐步减量，以防毒性复发。免疫相关的胃肠毒性如48～72 h 激素治疗无改善或加重，可加用英夫利西单抗，若其耐药可使用维多珠单抗。但因英夫利西单抗有肝毒性，ICIs 相关的肝损害则不能使用该药，而可使用麦考酚酯或加用他克莫司。甲状腺功能减退及其他内分泌毒性（如糖尿病），应根据患者病情行替代激素治疗[7，8]，可继续使用信迪利单抗治疗。此例患者在甲亢转为甲减时，监测血促甲状腺素升高（＞10 mIU·L-1），予以补充左旋甲状腺素。

当前早期识别并及时处理是管理irAEs 的关键，特别是部分irAEs 可能发生在信迪利单抗治疗结束后。因此，对肝肾功能、甲状腺功能及垂体功能等进行治疗后随访，可及时发现延迟出现的irAEs。