分化型甲状腺癌术后的治疗进展

张泽莲，邹 丽，陈 军，姚茂篪

（1.湖北民族大学医学部，湖北 恩施 445000；2.湖北民族大学附属民大医院内分泌与肿瘤科，湖北 恩施 445000）

甲状腺癌是颈部最常见的恶性肿瘤，在全球的发病率逐年上升，根据组织学分为分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺癌，其中分化型甲状腺癌占甲状腺癌总数的90%以上，包括乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌两种病理类型，恶性程度相对较低，但少部分预后较差，且女性多见，男女患病率比约为1：3[1]。目前分化型甲状腺癌的具体病因和发病机制并不明确，外科手术是首选的治疗方法，术后应结合患者不同临床表现、分期、预后因素等综合评估，确定个体化最优治疗方案，以最大程度改善患者预后。近年来发现射线辐射、碘摄入、内分泌紊乱以及生活方式等因素可能与分化型甲状腺癌的发生相关[2]。本文重点对分化型甲状腺癌的病因、发病机制以及患者在手术后的综合治疗情况进行分析，综述如下。

1 病因与发病机制

1.1 射线辐射 电离辐射会导致DNA分子链断裂及体细胞突变、抑癌基因功能丧失，暴露于电离辐射是甲状腺乳头状癌发展的危险因素。研究发现，受到核辐射（1945年日本原子弹爆炸和1986年前苏联切尔诺贝利核反应堆泄露事故）的影响，同时因头颈部病变而接受外部放射治疗的群体，其甲状腺乳头状癌的发病率急剧上升[3]。X线与CT扫描检查和碘131（131I）治疗是甲状腺相关辐射的主要医学来源，且随着影像学干预措施的增多，其使用频率也在逐渐增加。

1.2 碘摄入 研究指出，乳头状甲状腺癌发病率的增加与我国开始实行碘化盐后之间存在时间相关性，碘摄入量过多的地区有新的甲状腺癌病例[4]；但同时多个流行病学研究的结果相互矛盾，碘摄入量缺乏的地区也有甲状腺癌病例增加的报道，因此推断碘摄入量的过多和缺乏都会影响甲状腺功能，但与甲状腺癌发生的相关机制尚不清楚[5]。

1.3 肥胖与糖尿病 甲状腺癌发病率上升的趋势也与肥胖症和糖尿病的增长趋势相吻合，可能存在联系的机制包括促甲状腺激素（TSH）水平升高胰岛素抵抗：TSH和鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体B1（BRAF）突变的慢性刺激是导致乳头状甲状腺癌的可能途径；胰岛素抵抗可激活胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF）通路，通过多种分子信号介导的信号传导途径可能有助于甲状腺癌的发生，发展以及对常规治疗的抵抗力[6]。然而，胰岛素抵抗对促进甲状腺癌风险的特定作用并不明确。

2 术后131I治疗

大多数分化型甲状腺癌原发灶、转移灶像正常的甲状腺滤泡细胞一样，可以吸收并储存碘离子，它们都可以被131I释放的高能级β射线粒子的电离辐射破坏，术后131I治疗主要就是利用上述特性来达到治疗的目的，包含两种不同途径：“清甲”（RA）即清除术后残余的正常甲状腺组织，然后借助甲状腺球蛋白（Tg）与131I全身显像明确肿瘤是否复发；而“清灶”（RAI therapy）则是用131I清除手术无法切除的残余或者复发、转移性病灶，改善生存率[7]。通过研究发现，131I治疗对外周血细胞没有明显影响，不容易引起骨髓移植等严重不良并发症，可控制疾病发展且安全可行，而且131I除了能够明显减轻术后远处转移，还能够清除转移灶，但患者的年龄、肿瘤的病理类型、转移情况、甲状腺癌组织中血管内皮生长因子（VEGF）表达水平等诸多因素均可影响131I治疗的效果[8]。

3 TSH抑制治疗

机体分泌过多的TSH会增加发生甲状腺癌的风险，TSH抑制治疗是指分化型甲状腺癌术后患者接受超生理需要量的甲状腺激素，反馈性抑制垂体TSH的分泌，使TSH对残余甲状腺组织的刺激明显下降，同时补充术后患者缺乏的甲状腺激素，使患者的复发与转移率明显降低，明显改善患者预后[9]。在2017年美国国家综合癌症网络（NCCN）版有关甲状腺癌的诊疗指南中指出，对于残余甲状腺癌病灶解剖结构清晰或者复发概率比较高的患者，应将 TSH 的水平保持在0.1 mU/L以下，对那些有生物化学性证据但没有形态性肿瘤证据的低风险患者，TSH的标准应维持在0.1～0.5 mU/L[10]。在特定范围内，TSH水平的抑制可以减少分化型甲状腺癌的复发与转移，但没有具体的实验研究表明，TSH的水平越低，越能有助于控制肿瘤细胞的增殖，而且长期补充超生理剂量的TSH，会导致心力衰竭、心律失常、骨质疏松等多种不良反应的发生[11]。

4 分子靶向治疗

分子靶向疗法的出现和发展，导致对甲状腺癌的针对性药物层出不穷，分化型甲状腺癌相关基因突变包括：RET/PTC基因突变、BRAFV600E转位突变、RAS突变、PAX8/过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）-γ融合突变等，而治疗相关基因突变的信号通路主要包括：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇 3-激酶（P13K）、PPAR-γ信号传导通路[12]。编码这些途径成分的基因发生突变和异常激活在分化型甲状腺癌中很普遍，多种靶向疗法会抑制驱动这些路径的主动机制，或者会抑制其上游激活。美国食品与药品监督管理局（FDA）已批准了索拉非尼、乐伐替尼等作为治疗分化型甲状腺癌的分子靶向治疗药物[13]。

4.1 索拉菲尼 作为一种广泛应用的口服型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，索拉菲尼可以减缓分化型甲状腺癌肿瘤细胞的增加和滋养肿瘤细胞血管的生成，还可以通过抑制血管内皮细胞生长因子等受体，使新生血管的生成减少，间接抑制肿瘤细胞的生长；而且索拉非尼在分化型甲状腺癌治疗过程中的安全性和有效性得到了多期临床试验的支持，接受索拉非尼治疗的患者的中位无进展生存期对比接受安慰剂治疗的患者有明显的改善[14]。但索拉非尼也会带来不良反应，包括手足综合征、皮疹、腹泻、乏力、高血压、关节痛等。

4.2 乐伐替尼 作为一种口服的多靶点TKI药物，乐伐替尼主要治疗靶点包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等信号通路，乐伐替尼主要通过抗血管生成来抑制肿瘤的生长，一项主要终点为接受乐伐替尼或安慰剂治疗的难治性进行性甲状腺癌患者的无进展生存期的临床试验表明，接受乐伐替尼的患者的无进展生存期明显更长[15]。鉴于分化型甲状腺癌生长较慢，是一类具有特征性驱动基因的惰性癌，研究使人们对这些患者的潜在分子变化有了更好的了解，且由于人群对靶向药物的不良反应，如腹泻、乏力、厌食等耐受能力不同，因此越来越有可能在其治疗方案中提供个性化的靶向治疗[16]。

5 生物免疫疗法

近几年，主要由分子生物学、分子免疫学等发展而来的生物学治疗方法成为分化型甲状腺癌治疗的热点，该疗法主要是通过提高患者自身的免疫力，借助患者自身的免疫系统杀灭甚至消灭肿瘤细胞，目前应用于分化型甲状腺癌的免疫治疗方法有肿瘤疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗等。

5.1 肿瘤疫苗治疗 肿瘤疫苗治疗是免疫疗法的重要形式，其主要作用机制是通过借助DNA、RNA、蛋白质或肽类等物质，使靶向确定的抗原诱导或扩增肿瘤特异性T细胞免疫，肿瘤疫苗可以靶向新抗原和肿瘤相关抗原（TAA），新抗原在肿瘤细胞中特异性表达，而TAA是存在于正常组织但在甲状腺癌病程中过度表达的蛋白质；有针对多灶性乳头状甲状腺癌的基因检测表明，虽然甲状腺癌的肿瘤突变负荷较低，细胞突变的数量很少，但是这些突变可以激活新抗原特异的肿瘤浸润淋巴细胞，从而发挥其抗肿瘤作用，但需要更多的临床试验和研究制备出针对性、个性化的肿瘤疫苗[17]。

5.2 免疫检查点抑制剂治疗 免疫细胞可以预防肿瘤，在肿瘤的诱发和进展中也起着关键作用，正常的微环境维持组织稳态并防止肿瘤的发生，微环境变化引起的炎症介质、细胞因子及趋化因子等会促进肿瘤生长[18]。免疫细胞和促炎介质的混合物与分化型甲状腺癌的发生和发展有关，其中抑制机体免疫应答的分子被确认为“免疫检查点”，是目前的研究热点。几种免疫检查点受体，例如淋巴细胞激活基因3（LAG-3）、P-选择蛋白糖蛋白配体（PSGL）等被确定为肿瘤免疫治疗的潜在治疗靶点，在临床前或临床研究中，正在评估并考虑将其用于分化型甲状腺癌的治疗。除此以外，研究证实，过继性免疫细胞治疗、单克隆抗体治疗、巨噬细胞靶向疗法、调节性T细胞靶向治疗等免疫疗法对分化型甲状腺癌的治疗具有重大临床价值[19]。

6 中医中药疗法

甲状腺癌在传统中医学中属“瘿瘤”范畴，分析其病因认为是情志不畅，肝气郁结，不能行血、疏津，气滞痰凝所致[20]。现代中医对于甲状腺癌的辨证论治，不再以术前的病因分析为主，而是侧重于术后的证候研究，普遍认为分化型甲状腺癌患者经过外科手术以及放疗、化疗等治疗后，导致津液亏损、气血两伤，因此“虚证”有明显的增加，除了口服汤剂，中医药对于甲状腺癌术后的治疗也包括中药制剂、中成药、穴位刺激等多种方法，可有效降低分化型甲状腺癌患者术后TG和甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）的水平，控制患者的远期风险因素，降低术后复发和转移率；同时，治疗前后患者肝肾功能无明显变化，表明可长期服用；患者的骨髓抑制情况也得到明显改善；术前焦虑和手术过程中麻醉药物的用量、患者的术后疼痛、术后发生恶心呕吐的情况明显减轻，手术后的恢复、康复质量加快[21]。现代中医药治疗偏于扶正，对疏肝理气、滋阴清热尤为重视，中医药治疗甲状腺癌不仅能减轻外科手术、131I放射治疗后出现的诸多不良反应以及自觉症状，同时在远期抗肿瘤方面也有很显著的作用，由此可见，中医中药治疗甲状腺癌术后患者有确切疗效，但多为经验用药，没有大样本的研究数据表明其安全性，同时缺乏评价用药时效的标准，使其在临床上不能广泛使用，以后的研究重点可能为找出能够抗肿瘤的单味中药并研究出其原理。

7 小结与展望

目前分化型甲状腺癌的病因和发病机制尚未完全明确，仍需研究及探索，分化型甲状腺癌行外科手术治疗后以131I治疗、TSH抑制治疗以及分子靶向治疗、生物免疫疗法综合治疗为主，但是医疗成本较高，有部分患者不良反应较大，仍需寻找更加优良的治疗措施。部分传统中医药治疗碘难治性分化型甲状腺癌疗效显著，中药的联合治疗方案有很好的应用前景，但还需要更多的基础和循证医学研究。因此，为延长患者的生存时间、改善生活质量，我们应该综合考虑肿瘤的病理分型、分期及患者的具体情况等多方面因素，进行个体化治疗。