GLP-1RA在2型糖尿病中的应用进展

崔佳乐，杨艳，彭雅茗，周广举

(川北医学院附属医院内分泌科，四川 南充637000)

糖尿病是世界各国最常见的慢性疾病之一，且发病率呈逐年增长趋势，其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的患病人数约占糖尿病患者总数的90%[1]。T2DM是由胰岛β细胞功能衰竭、胰岛素抵抗以及胰高血糖素分泌异常等共同作用导致。一项英国前瞻性研究显示，在糖尿病诊断前，胰岛β细胞功能已经开始衰退，当诊断为T2DM时，患者胰岛β细胞功能已降低至正常的50%[2]。目前控制血糖的药物(如噻唑烷二酮类药物、磺脲类药物和胰岛素)主要以改善患者的胰岛素抵抗或胰岛β细胞分泌缺陷为主，但均存在低血糖和体重增加等不良反应，且不能从根本上阻止胰岛α细胞的功能改变和胰岛β细胞功能的进一步恶化[3]。胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)作为一类具有吸引力和治疗潜力的新型降糖药物，可积极改变T2DM的一些关键的病理生理缺陷[4]，为T2DM患者带来了新的希望。目前GLP-1RA虽已在临床应用，但与其他降糖药物相比，应用相对还比较少。现就GLP-1RA在T2DM中的应用进展予以综述。

1 GLP-1RA

肠促胰素是因膳食刺激后由肠道细胞分泌的一种多肽类激素，包括胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)，两者均可能增加胰岛β细胞的胰岛素释放，但两者在代谢方面有一些差异。GIP具有促进胃肠道脂肪酸吸收的作用，但GIP对胰岛α细胞和β细胞均无显著作用，因此一般不应用于临床。GLP-1主要包括两种形式，即GLP-1(7-36)和GLP-1(7-37)，这两种形式均具有等效生物活性形式的促胰岛素分泌效果[5]。GLP-1作为人体的内源性受体激动剂，主要通过与 GLP-1受体(G蛋白偶联受体)结合产生生理效应，GLP-1受体被激活后，可导致循环腺苷单磷酸和细胞内钙水平快速升高，进而导致葡萄糖依赖性胰岛素释放[6]。GLP-1受体除分布在胰腺外，还分布于肾、心、胃、中枢等多个部位，因此GLP-1具有多种代谢效应，如抑制胰岛β细胞凋亡、抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛β细胞增殖和新生、促进葡萄糖依赖性胰岛素的合成和分泌、增强外周组织的葡萄糖利用以及减少肝糖输出等[4]。GLP-1易被二肽基肽酶-Ⅳ(dipeptidyl peptidase 4，DPP-Ⅳ)快速灭活，而且在N端和C端某些位置的氨基酸修饰也直接参与受体的相互作用，抑制DPP-Ⅳ的活性，从而延长GLP-1作用的时间和半衰期[7]。为克服内源性GLP-1半衰期短的缺点，主要采用两种方法，即合成GLP-1RA和DPP-Ⅳ 抑制剂，这两种方法均旨在延长循环GLP-1的寿命[8]。GLP-1RA作为治疗T2DM的有效手段，可同时降低T2DM患者的血糖和体重，且不易发生低血糖，因此尤其适用于肥胖或容易发生低血糖的患者。目前的研究显示，GLP-1RA相关的最常见不良事件主要包括恶心、呕吐和腹泻等[9]。

2 临床常用的GLP-1RA或GLP-1类似物

目前临床上常用的短效GLP-1RA(如艾塞那肽和利司那肽)半衰期较短，且促胰岛素分泌的作用较弱，但减慢胃排空作用较强，因此主要降低餐后血糖。长效GLP-1RA(如阿必鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽和司美鲁肽)半衰期相对较长，其降糖机制主要依赖于胰岛素分泌，而延缓胃排空作用较弱，因此降低空腹血糖的作用更佳。

2.1艾塞那肽 艾塞那肽是天然肽exendin-4的合成形式，与内源性人GLP-1(7-37)有约53%的同源氨基酸序列[10]。故艾塞那肽在体内可有效刺激人GLP-1受体，促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素的分泌，有效控制患者的餐后血糖。艾塞那肽不易被DPP-Ⅳ降解，其半衰期为2～4 h，需每日皮下注射2次。

艾塞那肽可显著改善T2DM患者的血糖情况，有研究显示，艾塞那肽组患者较安慰剂组患者的血糖控制达标率[糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)<7%]更高(46%比13%)，同时空腹血糖(-0.6 mmol/L比+0.8 mmol/L)和体重(-1.6～-2.8 kg 比-0.3～-0.9 kg)均显著降低，且血脂谱也得到显著改善[11]。但每日2次注射艾塞那肽(10 μg)导致的低血糖的发生率高于安慰剂[12]，需警惕低血糖的发生。因此，艾塞那肽不仅能控制血糖，也适用于合并高血脂的患者。与长效GLP-1RA(如利拉鲁肽和艾塞那肽周制剂)相比，艾塞那肽对餐后血糖的作用更显著[13]。在心血管获益方面的研究中，完成试验的人群表现出HbA1c和几种心血管危险因素的显著改善，包括体重、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇[14]，进一步证明了艾塞那肽在心血管方面的优势。

艾塞那肽可安全控制血糖，同时能够降低体重，改善血脂谱，降低心血管危险因素，因此非常适用于T2DM合并肥胖和(或)有心血管疾病的患者。但艾塞那肽是通过肾小球滤过在肾脏中清除的，对于中度肾功能不全的患者应谨慎使用，对于严重肾功能不全者[估算的肾小球滤过率<30 mL/(min·1.73 m2)][15]禁用。

2.2利司那肽 利司那肽是在exendin-4的基础上去掉了第38位的脯氨酸，而在第39位的丝氨酸连接有6个赖氨酸，从而具有对抗DPP-Ⅳ降解的能力[16]。利司那肽主要是通过皮下注射，最初剂量为10 mg，2周后可增加至20 mg。其代谢途径与艾塞那肽类似，主要是降解后在肾脏中清除。尽管利司那肽的半衰期较短(3～4 h)，但只需每日1次，这主要是因为利司那肽与GLP-1受体的高亲和力以及慢解离延长了其药理效应[17]。

在临床试验中，利司那肽可使糖尿病患者HbA1c水平较基线降低0.7%～0.94%，体重减轻0.2～2.8 kg[18]。研究结果显示，用利司那肽强化治疗24周后，平均HbA1c水平显著降低1.1%(P<0.001)，且达到HbA1c≤7.0%(9.3%比30.2%，P<0.001)、HbA1c≤6.5%(3.1%比17.1%，P<0.001)的患者显著增加；此外，与胰岛素可增加体重相比，加入利司那肽后平均体重降低了4.0 kg(P<0.001)，因此，利司那肽加入基础胰岛素(有或没有口服降糖药物)的强化策略是难治性T2DM患者的有效选择[19]，尤其适用于肥胖且胰岛素抵抗的患者。在关于利司那肽心血管安全性的研究中，主要心脏不良事件包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中、心血管死亡以及不稳定型心绞痛，安慰剂组的主要心脏不良事件发生率为13.2%，而利司那肽组为13.4%[20]。因此，未发现利司那肽有明确的心血管获益，还需要开展进一步的相关研究。

利司那肽无论是作为单药治疗，还是与胰岛素联合治疗，在降低HbA1c、空腹血糖及餐后血糖方面均疗效显著[21]。利司那肽与艾塞那肽在血糖控制方面相近，但利司那肽在心血管获益方面不如艾塞那肽。利司那肽最常见的不良反应是恶心，低血糖事件很少见。

2.3利拉鲁肽 利拉鲁肽主干上有一个脂肪酰基，因此半衰期相对较长。利拉鲁肽推荐的起始剂量为0.6 mg/d，为期1周，最大剂量为1.8 mg/d。利拉鲁肽不经肾脏排泄，因此其代谢和排泄大多不受肾小球滤过率的影响[22]。利拉鲁肽还能透过血脑屏障，具有抗凋亡、抗氧化、抗炎症和神经保护作用，部分研究提示利拉鲁肽也可用于治疗神经退行性疾病[23]。

一项针对利拉鲁肽与安慰剂及格列美脲(4 mg)的研究显示，利拉鲁肽(1.8 mg)组在血糖控制、降低体重方面均显著优于安慰剂组和格列美脲(4 mg)组[24]。而且，利拉鲁肽治疗新发T2DM的年轻患者较二甲双胍更能改善患者的胰岛β细胞功能[25]。另外，与应用其他短效GLP-1RA(如艾塞那肽)相比，应用利拉鲁肽时HbA1c(-1.12%比-0.79%)和空腹血糖(-1.61 mmol/L比-0.6 mmol/L)降低幅度更大，血糖达标者(HbA1c<7%)更多(54%比43%，P=0.001 5)[26]。总之，与其他降糖药物相比，利拉鲁肽的优势更显著，同时，利拉鲁肽还能降低主要不良心血管事件发生的风险[27]，尤其适用于心血管疾病的高危人群。

另据报道，无论是否患有T2DM，利拉鲁肽均能显著降低患者的体重，这对于肥胖的患者来说是一个有吸引力的治疗方法[28]。与其他GLP-1RA相比，利拉鲁肽不经肾脏排泄，也可适用于T2DM合并肾功能损害的患者。利拉鲁肽的主要不良反应是恶心、呕吐等胃肠道反应，Jensen等[29]研究发现，在使用利拉鲁肽的患者中有8例患者发生过胰腺炎，而对照组仅有1例(OR=2.1，95%CI0.3～16)，但利拉鲁肽组的8例患者中有6例发生在开始治疗后的6～24个月，故尚无明确证据证明急性胰腺炎的发生与利拉鲁肽相关，但仍使人们对利拉鲁肽的安全性产生了质疑。因此，利拉鲁肽的安全性还需要进一步研究证实。

2.4阿必鲁泰 阿必鲁泰于2014年被美国食品药品管理局批准用于T2DM的辅助治疗[30]。阿必鲁泰是由GLP-1二聚体与重组人白蛋白融合而成的一种长效GLP-1RA，主要是通过替换完整的人GLP-1氨基酸序列的第8位氨基酸(丙氨酸替换谷氨酸)，延长GLP-1半衰期，每周只需给药1次[31]。阿必鲁泰与内源性人GLP-1的氨基酸序列有97%的同源性[32]。阿必鲁泰的初始剂量为30 mg[33]。

一项针对阿必鲁泰与西格列汀及格列美脲的研究显示，阿必鲁泰可显著降低HbA1c和空腹血糖水平，但与西格列汀相比，两者引起体重降低的幅度相似[34-35]。与甘精胰岛素和赖脯胰岛素相比，阿必鲁泰发生低血糖的风险更低[31]。以上均证实了阿必鲁泰的降糖优势。而阿必鲁泰(50 mg)与利拉鲁肽(1.8 mg)相比，利拉鲁肽的降糖效果更好，两组HbA1c的降低率分别为-0.78%和-0.99%，且利拉鲁肽(-2.19 kg)降低体重的效果显著优于阿必鲁泰(-0.64 kg)(P<0.000 1)[36]。一项关于心血管方面的研究显示，无论是在心血管安全性方面还是疗效方面，阿必鲁泰组均优于安慰剂组[37]。而阿必鲁泰在心血管方面的获益还需要进一步探索。

总之，阿必鲁泰有明确的降低血糖和降低体重的作用，但与其他的GLP-1RA相比，可能其优势不显著。阿必鲁泰不跨越血脑屏障[38]，因此很少发生恶心、呕吐等不良反应事件。

2.5度拉糖肽 度拉糖肽是一种长效GLP-1RA，于2014年获美国食品药品管理局批准用于治疗T2DM[30]。度拉糖肽具有两条相同的GLP-1类似肽链，与免疫球蛋白4重链相连，从而限制了肾脏的清除，度拉糖肽与人GLP-1的氨基酸序列有90%的同源性[39]。GLP-1类似物的改变可以延长GLP-1的半衰期，提高溶解度，降低免疫原性，度拉糖肽的初始剂量为0.75 mg，每周皮下注射1次，最大剂量为1.5 mg[32]。

一项针对度拉糖肽与甘精胰岛素的研究显示，度拉糖肽(每周1.5 mg)在降低HbA1c和体重方面均显著优于甘精胰岛素，且低血糖发生风险更低，但度拉糖肽引起恶心、呕吐等胃肠道不良事件的发生率更高[40-41]。一项大型荟萃分析显示，度拉糖肽组与安慰组的基线心血管风险相似，且两组间的差异无统计学意义(P=0.046)，因此度拉糖肽可能不会增加T2DM患者心血管不良事件的发生风险[42]。

与国内其他GLP-1RA相比，度拉糖肽性价比较高，只需每周1次，不仅增加了患者的依从性，也能减少各种不良反应，包括注射部位反应、恶心以及其他胃肠道不良反应等。但与其他长效GLP-1RA相比，度拉糖肽在降低心血管不良事件发生风险方面优势不显著，且在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，有12例患者发生了胰腺炎[43-44]，虽然有可能与T2DM患者本身易发生胰腺炎有关，但仍使人们对其安全性产生了质疑，因此度拉糖肽的安全性还需进一步证实。

2.6司美鲁肽 司美鲁肽是一类由31个氨基酸组成的多肽药物，在结构上与人GLP-1(37-7)有94%的同源性[45]。司美鲁肽是一种GLP-1的酰化类似物，重要结构的修饰改善与蛋白的结合能力，使司美鲁肽不易被DPP-Ⅳ降解，延长了血浆半衰期，减少了肾脏对药物的清除率[46]。作为一种新型的GLP-1RA，司美鲁肽有每周1次的皮下注射剂和每日1次的片剂。

一项为期56周的研究显示，与应用西格列汀(100 mg)相比，应用司美鲁肽(0.5 mg和1 mg)的患者HbA1c(-1.3%和-1.6%比-0.5%，P<0.000 1)和体重(-4.3 kg和-6.1 kg比1.9 kg)均显著降低[47]。另外，与应用艾塞那肽相比，应用司美鲁肽的患者HbA1c(-1.5%比-0.9%，P<0.000 1)和体重(-5.6 kg比-1.9 kg)的降低程度更大[48]。关于司美鲁肽对心血管安全性的研究显示，应用司美鲁肽的患者非致死性心肌梗死的发生率为2.9%，应用安慰剂的患者非致死性心肌梗死的发生率为3.9%，而非致命卒中的发生率分别为1.6%和2.7%，这一结果证实了司美鲁肽在心血管风险方面的非劣效性[49]。

司美鲁肽与其他GLP-1RA相似，均具有显著的降血糖和减轻体重的作用，且司美鲁肽组所致肾病的发生率较低，但视网膜病变并发症的发生率(失明、玻璃体积血等)却相对较高(OR=1.76，95%CI1.11～2.78；P=0.02)[49]。因此，T2DM合并眼病的患者需要慎用。

3 小 结

GLP-1RA可能通过抑制血管平滑肌细胞、血管内皮细胞增殖等，降低心血管不良事件的发生风险[50]。艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁泰、司美鲁肽均能有效降低心血管不良事件的发生率，而利司那肽、度拉糖肽在这方面的研究结果为中性。目前还不清楚这些研究结果的差异是否与研究人群的不同特征、不同药物的特征或其他方面相关[51]。同时，GLP-1RA还存在一些不足，例如，可能引起急性胰腺炎发生风险增加，因此，对胰腺炎风险增加的患者需谨慎使用；可引起消化道不良反应，对于存在消化系统疾病的患者也需慎用；另外，GLP-1RA价格较昂贵，依从性较差，可能会影响GLP-1RA的临床广泛应用。