转流性结肠炎的诊断及治疗进展

吴迪，王彬

(1.空军军医大学唐都医院普通外科，西安 710038；2.联勤保障部队第九六四医院第一门诊部，长春 130061)

1972年，Morson和Dawson[1]首次将转流性结肠炎(diversion colitis，DC)描述为失功能结肠的非特异性炎症。1981年，Glotzer等[2]将这种炎症称为“转流性结肠炎”。此后该病被相继报道，朱倩倩等[3]和Szczepkowski等[4]的研究描述了DC特征性的临床、内镜和病理表现。然而，几乎所有的病例在回肠、结肠造口术后3～36个月均会出现DC，其中症状性病例占30%左右[5]。目前，DC的确切发病机制仍不清楚[4]，可能如下：失功能的结肠中厌氧菌浓度降低[6]；患者体内硝酸盐还原菌增多[6-7]，其代谢产生的一氧化氮达到毒性水平[8]，从而导致DC；也有学者认为缺血是DC的病因[9]，其原因为粪流中断后，肠腔细菌产生的短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)减少，如丁酸。丁酸是结肠细胞的主要氧化底物[10]，SCFAs局部治疗后，部分DC患者临床症状得到改善[11]。缺血是DC病因的假设的依据是SCFAs可以松弛血管平滑肌，丁酸盐的缺乏可能导致骨盆动脉张力增加，从而导致结肠黏膜和肠壁的相对缺血[12]。目前，关于DC的发病机制尚无定论。虽然与该病相关的症状范围很广，包括腹部不适、腹泻、肛门直肠疼痛、里急后重等[13]，但尚未有确定的诊断标准来评估其严重程度。治疗DC的非手术方法包括使用SCFAs、局部使用5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)、局部使用糖皮质激素、纤维溶液灌洗、白细胞去除疗法、自体粪便微生物群移植等。但相关研究的治疗效果不一致，唯一公认的治疗方法为通过肠道连续性的恢复重建，达到肠道再通，进而根治DC[14]。现就DC的诊断和治疗进展予以综述。

1 诊 断

1.1病史及症状 DC是患者有肠道造口手术史，造口致粪便流转移之后，失功能肠段开始出现的一种非特异性炎症，大多数DC患者无临床症状[15]，但约1/3的患者可能出现DC的相关症状[14,16]。患者通常表现为腹部不适、肛门浆液、黏液排出等，部分患者会发生严重的直肠出血，出现直肠扩张引起双侧输尿管梗阻，有的患者甚至因DC引起严重脓毒症，需要行结肠切除术。这些症状在手术后1个月至3年内出现。此外，在存在克罗恩病和溃疡性结肠炎的情况下，症状性DC患者人数增加，数量分别上升至33%和87%[17]。

1.2内镜表现 内镜一种是由体外经过人体腔道送入体内，对体内疾病进行检查及治疗的光学仪器，内镜的应用大大提高了疾病诊断的准确率。目前，内镜检查在胃肠道疾病中应用广泛，如胃、肠道肿瘤及炎症的诊断和治疗。DC患者经肠镜检查发现，病变可能累及整个功能丧失的结肠或孤立的结肠段，约90%的DC患者失功能肠段出现红斑、弥漫性颗粒和血管模糊，80%的DC患者发生黏膜脆性改变，60%的DC患者出现肠道黏膜水肿；此外，DC还与失功能肠段溃疡和出血有不同程度的关系，部分患者甚至发生失功能肠段的黏膜撕裂[4,18]。Hundorfean等[19]报道了如何通过内镜检查对DC进行诊断。可见，内镜检查是一种重要的DC诊断手段。

1.3病理表现 DC的病理学表现通常随病情严重程度的不同而不同。其组织学特征与炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)相似[20-21],最显著的特征为淋巴滤泡增生[22]。此外，细胞萎缩，隐窝分支，黏蛋白耗竭，隐窝变形，细胞化生，黏膜肌层增厚，弥漫性活动性黏膜炎症伴隐窝脓肿、溃疡、上皮细胞变性以及慢性炎症(通常局限于黏膜)等特征也有不同程度的出现[3]。可见，DC的病理表现均为非特异性，截至目前，尚未发现DC的特异性病理表现。因DC的炎症表现缺乏特异性，所以DC应基于患者病史症状、内镜检查、组织病理等结果且排除其他诊断后再进行综合诊断。

2 治 疗

由于患者数量少，病因不明，目前针对DC尚无标准治疗方法，但不少国内外学者正针对DC的标准化治疗进行尝试。Ma等[23]提出相关治疗策略，他们将145例DC患者分为三组：第1组(无DC的临床、组织学或内镜证据)、第2组(轻度或中度DC)和第3组(重度DC)。结果显示，第1组可无须治疗；第2组行内科保守治疗优于立即恢复肠道连续性的外科治疗；第3组需进行外科手术使结肠连续性恢复。可见，如果外科手术不可行，应尝试内科治疗方案治疗DC。

2.1外科治疗 DC的外科治疗是通过恢复肠道的连续性来实现，即造口还纳。这不仅能恢复管腔的粪流，从根本上治疗DC，还能使患者肠道再通，提高患者生活质量。造口还纳手术术者应遵循《造口手术临床实践指南(2015版)》[24]的治疗原则，选择正确的造口方式，并适时还纳。研究表明，造口还纳术在终止DC症状方面有效[14]。存在IBD病史的患者，选择是否行造口还纳手术是艰难的，因为两者均为肠道的非特异性炎症，导致临床诊断困难。转流段结肠的炎症可能是IBD，也可能是DC，且这两种疾病的治疗方式完全不同[25-28]，所以在造口还纳前应明确诊断，以免对患者的健康造成不必要的损害。

2.2内科治疗 除外科治疗外，DC也可进行内科治疗。内科治疗DC通常用于在手术前暂时控制患者症状，也可用于因严重的合并症、肛门括约肌功能不良等原因而不能接受造口还纳手术的患者，此外还用于某些因永久性造口导致严重症状性DC发生的患者。

2.2.1SCFAs SCFAs(主要为丁酸)是上皮细胞主要的供能物质。它们在失功能肠段中的缺失可能导致黏膜萎缩及黏膜炎症。结肠腔内产生的SCFAs是细菌分解碳水化合物的副产物，其为结肠黏膜细胞提供主要的能量来源[29]。在人类中性粒细胞中，SCFAs减少了活性氧类的产生，而活性氧类是氧化组织损伤的媒介[30]。以丁酸为代表的SCFAs主要从以下两方面发挥抗氧化作用，即丁酸钠上调过氧化氢的生成，但下调髓过氧化物酶介导的氧化剂生成，后者在杀灭肠道微生物和诱导组织损伤方面更强。在溃疡性结肠炎的治疗中，丁酸钠通过抑制髓过氧化物酶活性，从而减弱溃疡性结肠炎中中性粒细胞的破坏性活动，达到减轻组织损伤的目的。但SCFAs或丁酸盐治疗DC的疗效尚未统一。Harig等[31]通过使用SCFAs治疗DC患者发现，其成功改善了DC患者的症状及肠道内镜下的炎症情况。然而，Haque和West[32]使用SCFAs治疗DC患者，未发现其失功能肠段的炎症得到改善。近年来，也陆续出现SCFAs有效性的相关报道。Luceri等[33]提出，丁酸盐灌肠可能会预防转流段结直肠的萎缩，进而有利于组织恢复。可见，SCFAs灌肠在一定程度上对某些不能接受造口还纳手术的患者有效，可以减轻DC的严重程度、成为DC非手术治疗的重要选择。

2.2.25-ASA 5-ASA是一种治疗慢性结肠炎药物柳氮磺吡啶的主要原料，其本身也具有相似的治疗作用。5-ASA在包肠衣后大部分药物可抵达结肠，作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素和白三烯的形成，对肠壁有显著的抗炎作用[34]。1991年，Triantafillidis等[35]首次报道了5-ASA灌肠在DC中的作用。Caltabiano等[36]也报道，5-ASA灌肠可减少结肠黏膜中的氧化DNA损伤，从而减少DC大鼠模型的肠道黏膜损伤。故认为，5-ASA通过对氧化性DNA的保护及发挥抗炎作用达到修复损伤黏膜的目的，可以起到对炎症肠段的修复作用，有利于DC患者的康复。

2.2.3皮质类固醇 内源性皮质类固醇由肾上腺合成和分泌，其药理特性主要表现为抗炎、抗应激和免疫抑制。皮质类固醇在胃肠道很容易被吸收，不同剂型的皮质类固醇可以治疗包括溃疡性结肠炎和克罗恩病在内的各种胃肠道应激性疾病，其治疗方式和剂型为直肠灌洗和栓剂[37]。Glotzer等[2]使用皮质类固醇灌肠治疗DC，该文献报道了5例造口术后2～8年(平均5年)未恢复肠道连续性的患者，其中两例患者出现腹部痉挛和直肠脓性分泌物，且1例症状性DC患者对皮质类固醇灌肠反应良好。此外，也有学者报道了皮质类固醇灌肠的疗效[38-40]。可见，皮质类固醇是治疗症状性DC的一线药物，但疗效各不相同，在临床应根据患者对药物的反应酌情给药。

2.2.4纤维溶液灌洗 纤维素是葡萄糖组成的大分子多糖，植物细胞壁的主要结构成分。人体消化道内虽然不存在纤维素酶，但是其可由结肠厌氧菌迅速代谢，形成SCFAs、甲烷、二氧化碳和氢气[41]。纤维素代谢形成的SCFAs(丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐)是结肠细胞的最佳供能物质，能直接营养结肠黏膜[29]。大肠腔内SCFAs的缺乏导致黏膜发育不全和黏膜损伤，因此可能导致吸收障碍和腹泻[42]。相关报道指出，使用纤维溶液对旷置结肠段进行灌洗可以治疗DC[43-44]。有学者对纤维溶液灌洗旷置肠段的效果进行了探究。在11例环状结肠造口患者中，用含5%的纤维溶液灌洗旷置的结肠段7 d(10 g/d)，结果显示纤维灌洗可改善失功能结肠内炎症反应[43]。因此，这种治疗可能在结肠造口的术前管理中发挥重要作用，可能会降低肠道连续性恢复后腹泻的发生率，提高患者生活质量。

2.2.5白细胞去除疗法 白细胞去除疗法是一种全身免疫治疗，在IBD的治疗中应用广泛。IBD是一种慢性胃肠道炎症性疾病。炎症在IBD中是一种过度的免疫反应。研究认为，细胞因子调节紊乱导致促炎症细胞因子在IBD免疫发病机制中发挥作用[45]。在IBD治疗中，维持临床缓解期是目标，旨在提高患者的生活质量和安全，最大限度地预防或减少并发症(出血、穿孔、瘘等)的发生。用于此目的的传统药物包括美沙拉秦、皮质类固醇、硫唑嘌呤等。然而，它们的长期使用可能会导致包括糖尿病、感染、骨质疏松在内的多种并发症[46]。白细胞去除疗法是一种非药物治疗，几乎没有副作用。其作用机制是从外周血中清除参与诱导和维持肠道炎症的细胞因子和特异性炎症细胞，从而达到减轻炎症反应、维持IBD缓解期的目的[47]。因同为肠道慢性炎症性疾病，有学者将白细胞去除疗法应用于DC的治疗。Watanabe等[48]报道了1例白细胞去除疗法在慢性难治性DC患者中的应用，该患者治疗的成功说明免疫功能的改变可能在DC的发生中起重要作用。通过白细胞去除疗法实现DC患者肠道免疫系统的改善似乎是治疗难治性DC的一个合理方法，其在该病例中的有效性表明，DC患者的肠道免疫系统改变可能是另一个关键的发病机制。

2.2.6自体粪便微生物群移植(fecal microbiota transplantation，FMT) FMT是将健康供者的粪便转移到患者的结肠中，目的是恢复正常的微生物群，从而治愈疾病，如克罗恩病和反复的艰难梭菌感染[49]。目前，尚未有足够的证据推荐FMT治疗其他胃肠道疾病，但将其应用于治疗其他胃肠道疾病的研究正在迅速兴起。Gundling等[50]提出，DC标准治疗失败后，自体FMT可能是一种有效和安全的选择，因为粪便流的中断对DC的发展至关重要，所以FMT似乎是一种有希望的治疗方法。但仍需要进一步系统地研究探讨FMT对DC的治疗作用，确定FMT的最佳间隔时间和理想粪液量。此外，个体的意愿以及DC症状的严重程度可能在FMT的选择上起重要作用。

内科治疗的目的是减轻或消除症状。在一项前瞻性研究中，Son等[18]指出，DC的严重程度与回肠造口还纳术后的腹泻有关，并可能对生活质量产生不利影响。对于有症状的永久性造口患者和因技术困难、肛门括约肌功能差或持续性肛周败血症而无法进行造口关闭的患者，需要药物治疗。目前，SCFAs、5-ASA灌肠、皮质类固醇灌肠和纤维灌洗已被尝试用于治疗DC。白细胞去除疗法、自体FMT治疗在病例报道中也具有一定效果，上述内科治疗方式可为临床医师在外科手术无法进行的情况下治疗DC提供重要选择。

3 小 结

DC是肠内容物转流后并发的一种非特异性炎症，虽然绝大多数DC患者没有症状，但是几乎所有的转流患者均会发生DC。该疾病通常随着结肠造口关闭而逐渐好转，造口关闭后肠道连续性的恢复也是治疗该疾病的最佳方式。然而，那些有症状的转流性患者应在造口关闭前接受完整的结肠评估，评估该疾病的严重程度，评判该患者是否需要接受造口还纳前的内科治疗。如果需要，这些患者的相关治疗应及时、准确。永久性造口的患者应定期接受药物治疗，目的是防止该病的发生，以及减轻DC发生后的严重程度，提高患者生活质量。同时，因DC多发生在院外，且症状、体征容易被原发病掩盖，故常被患者及临床医师忽视，且DC的预防目前也未受到临床医师的重视，某种程度上降低了患者的生活质量。在未来的临床工作中，通过不同造口方式选择来降低DC发病率及预防性用药可能为DC的预防提供新思路。