表皮生长因子受体与非小细胞肺癌关系的研究进展

夏青，周茜宁，张琳，崔健

(解放军总医院京中医疗区检验科，北京 100120)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是常见的恶性肿瘤，约占所有肺癌的85%，且多见于男性患者，严重威胁患者生命安全[1]。其病因复杂，吸烟、职业因素及环境污染等均是导致NSCLC发生的始动因素，患者自身因素、年龄、免疫等也与NSCLC密切相关[2]。目前NSCLC的治疗主要根据肿瘤病理类型、临床分期等采用不同的综合治疗模式，可在一定程度上改善患者临床症状，延长患者生存时间，但个体基因及生理情况的差异，导致患者预后存在较大差异[3-4]。因此，采取科学有效的方式，早诊断、早治疗，对改善患者预后具有重要意义。既往临床诊断NSCLC的手段主要包括病理学、细胞学、医学影像学等，虽然可提高NSCLC疾病的检出率，但在制订治疗方案以及改善预后方面无显著价值，应用受限[5-6]。随着基因组学技术的发展，临床逐渐对NSCLC的致癌基因展开研究。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种糖蛋白受体，多表达于细胞膜，由表皮生长因子激活，影响细胞的生长和分化。生理情况下，EGFR可在一定程度上促进细胞、新生血管生成；在肿瘤组织中，EGFR在细胞侵袭及黏附中发挥重要作用，且可在一定程度上介导肿瘤血管生成[7-8]。研究显示，在NSCLC患者的血清中EGFR水平较高，且EGFR在肿瘤发生、发展过程中扮演重要角色[9]。现就EGFR与NSCLC关系的研究进展予以综述。

1 EGFR的生物学功能及其在肿瘤中的表达

1.1EGFR的生物学功能 EGFR与表皮生长因子结合后可激活细胞核内的基因，促进细胞分裂、增殖[10]。随着EGFR基因被发现，关于EGFR在肿瘤中的研究也陆续展开[11]。EGFR结构较为复杂，其一级结构常表达于糖蛋白受体中，EGFR一旦被激活，其下游可产生大量信号分子，并激活许多参与肿瘤发生、发展的信号通路[12]。研究显示，EGFR与表皮生长因子结合后可激活下游相关通路，在促进转录激活、细胞增殖、有丝分裂及抗凋亡等方面起重要作用[13]。但也有研究报道，EGFR介导细胞内信号转导可以不依赖酪氨酸蛋白激酶的功能，这种信号转导模式也解释了针对EGFR激酶功能的相关靶向药物无法在所有患者体内发挥作用的原因[14]。此外，EGFR还可在表皮生长因子的刺激下转移到线粒体，进入细胞内部后发挥与酪氨酸蛋白激酶不同的功能，且EGFR在核内聚集与炎症反应、细胞增殖及肿瘤预后等生物学行为具有一定联系[15]。

1.2EGFR在肿瘤中的表达 EGFR在多种肿瘤中高表达，不仅可促进细胞周期进程及肿瘤细胞增殖，还可促进血管增生，增强肿瘤细胞活动，进而调控细胞转移。研究显示，EGFR与其相应配体结合后可在一定程度上促进血管生成，在肿瘤发生、发展中起重要作用[16]。因此，近年临床针对EGFR与肿瘤关系的研究逐渐增多。EGFR高表达可导致癌变，促进肿瘤细胞生长、侵袭及新生血管形成，且在肿瘤远处转移中发挥一定作用。检测血清EGFR水平对诊断结肠癌、胰腺癌、乳腺癌等均具有一定价值，可在一定程度上判断疾病预后[17]。张丹峰等[18]通过分析EGFR表达与乳腺癌患者临床病理状况的关系，发现乳腺癌患者EGFR的整体阳性率较高，且高表达组患者的复发率及无瘤生存率均低于低表达组，患者总生存时间与EGFR水平具有一定关系。可见，EGFR高表达可能参与了乳腺癌的发生、发展，对判断患者预后有一定价值。Kanayama等[19]选取一定量的胃癌标本并检测EGFR发现，与EGFR阴性组患者相比，EGFR阳性组患者的生存时间较长；多因素回归分析显示，EGFR是导致胃癌患者预后不佳的独立危险因素，推测EGFR可作为判断胃癌患者预后的敏感指标。由此可见，EGFR在恶性肿瘤的发生、发展中起重要作用，早期监测患者EGFR水平，对判断患者病情及预后十分重要。

2 EGFR与NSCLC的关系

2.1EGFR与NSCLC临床病理的关系 NSCLC发病率较高，治愈率及5年生存率均低于20%，患者预后不佳[20]。研究显示，很多临床病理相关因素可能会影响肺癌患者的生存率，患者吸烟史、年龄等均可能是影响因素，但具体何种因素对NSCLC患者预后的影响最为显著目前尚不明确[21]。中晚期肺癌最主要的特征为侵袭和转移，肿瘤的侵袭和转移受多种因素共同影响，肿瘤细胞可通过组织防护屏障进入血液，潜入靶组织或器官[22]。已有研究证实，EGFR在NSCLC患者中高表达，且在患者血清中大量存在，可作为判断NSCLC患者病情及预后的参考指标，同时也为肺癌患者个性化治疗方案的制订提供重要依据[23]。EGFR在肺癌组织中呈高表达，目前关于EGFR与肺癌患者临床病理关系的研究也取得了一定进展。覃玲艳等[24]选取50例NSCLC标本及10例正常肺组织标本，并通过免疫组织化学染色法检测入选标本的EGFR水平，结果显示，NSCLC标本中EGFR的阳性表达水平显著高于正常肺组织标本，且EGFR与肿瘤分化程度、淋巴结转移等临床病理有关，而与临床分期无显著关系。可见，EGFR在NSCLC中高表达，影响肿瘤的生物学行为，故检测NSCLC患者EGFR水平对评估患者肿瘤分化程度、淋巴结转移及预后均具有一定意义。但该研究也存在一定局限性(纳入的样本量较少、随访时间不足等)，导致结果可能存在一定偏差。因此，未来仍需展开大样本、多中心的研究加以论证。

2.2EGFR水平对NSCLC的诊断价值 随着现代医疗技术水平的提高、各项医疗设备的应用及普及，NSCLC的检出率显著提高[25]。但NSCLC早期难以诊断，致使NSCLC患者预后不佳，生存时间短，因此尽早鉴别和诊断NSCLC对疾病的早期治疗意义重大[26]。既往临床诊断NSCLC的方法较多，包括X线检查、支气管镜检查、细胞学检查以及影像学检查等。X线检查有利于医师观察患者病灶的具体部位、大小以及病灶周围组织的病变情况，可提高疾病检出率，但不能帮助医师判断疾病分期，易延误最佳治疗时机，不利于患者预后，应用存在局限[27-28]。有研究显示，支气管镜检查可帮助医师直接观察NSCLC患者支气管内的病变情况，也便于临床医师进行细胞学、病理学检查等，利于明确NSCLC的组织学类型，但支气管镜检查为有创伤性操作，患者接纳度低，误诊率也较高，故临床应用受限[29]。随着影像学技术的不断发展，超声、磁共振成像等已被用于NSCLC的鉴别诊断，CT具有分辨率高、扫描时间短、范围大等优点，也被广泛应用于临床NSCLC的鉴别诊断中。CT不仅可清晰显示病灶的大小、部位、形态及数目等，还可显示NSCLC与周围组织的关系[30]。但CT局限于对肿瘤形态学方面的分析，诊断效能不佳。既往常通过淋巴结活检、肺穿活检等获取小标本进行病理检查确诊，但这些方法获取的肿瘤标本量少，且往往掺杂正常细胞或坏死细胞等，对诊断的准确性有一定影响。随着血清学诊断技术的不断发展，血清学指标检测逐渐被应用于疾病的早期诊断和疗效评估中。而EGFR作为糖蛋白受体，近年不断被用于肿瘤疾病的诊断及预后评估中。研究显示，EGFR作为一种膜蛋白，在NSCLC的鉴别诊断中具有一定应用价值[31]。王开云等[32]研究显示，通过检测外周血EGFR表达，可在一定程度上提高NSCLC的检出率，且诊断效能高。

肿瘤标志物是由肿瘤细胞分泌的物质，在恶性肿瘤中表达显著增加，一些特异性肿瘤标志物对肺癌的早期诊断、临床分期、淋巴结转移及预后评估等均具有重要意义。糖类抗原125、血管内皮生长因子等均是NSCLC传统的血清学肿瘤标志物，其中糖类抗原125属于糖蛋白抗原，半衰期短，代谢快，一旦肿瘤细胞浸润导致组织结构破坏，糖类抗原125便释放入血，对判断肿瘤生物学行为具有一定价值，但糖类抗原125容易受到机体炎症反应及合并高血压、糖尿病等基础疾病影响，指标稳定性不佳，用于早期NSCLC鉴别诊断的灵敏度和特异度均较低，诊断效能不佳[33]。EGFR作为常用血清检测指标，在NSCLC中具有潜在的应用价值，可作为早期鉴别诊断NSCLC及评估预后的重要标志物[34]。秦建文等[35]选取74例NSCLC患者和40例健康对照者，分析血清EGFR检测在NSCLC诊断中的应用价值，结果显示，与健康对照者相比，NSCLC患者的血清EGFR水平显著升高，且肿瘤TNM分期Ⅲ期、Ⅳ期患者的血清EGFR水平高于Ⅱ期患者。由此可知，血清EGFR水平异常升高对诊断NSCLC及评估患者预后具有一定价值，临床可考虑将检测EGFR水平作为诊断NSCLC、评估NSCLC预后的辅助方式之一。但该项研究仍存在一定的局限性，如未对血清EGFR水平诊断NSCLC的灵敏度、特异度以及准确性等进行研究，未具体明确血清EGFR水平诊断NSCLC的效能等。未来需进行大样本、前瞻性、长时间的研究进一步验证。

2.3EGFR在NSCLC预后评估方面的价值 NSCLC是常见肿瘤，病因复杂，早期无明显症状，随着疾病进展，患者出现咳嗽、咯血、呼吸困难等临床症状。目前，以手术为主的综合疗法是治疗早期NSCLC的主要方式。手术可完整切除肿瘤病灶，为其他治疗创造有利条件，延长患者生存时间，提高生存质量。但NSCLC患者的治疗、预后取决于肿瘤分期，NSCLC病情具有隐匿性，约75%的NSCLC患者临床确诊时已为中晚期，多数患者确诊时已错过手术治疗最佳时机，5年生存率较低，预后不佳[36]。此外，由于患者基因及生理情况的差异，预后也存在较大差异，故寻求科学有效的指标，早期预测、评估NSCLC患者的预后状况至关重要[37]。目前，虽然很多研究已证实EGFR在肺癌患者中呈高表达，但关于EGFR在患者预后评估中的具体价值还存在争议[38]。有研究显示，血清EGFR水平越高，患者总生存时间越短，预后越差，提示EGFR水平升高与肺癌的发生、发展有一定联系[39]。另有研究发现，EGFR水平与NSCLC患者的临床分期、淋巴结转移、病理组织学类型等无直接关系[40]。王勇等[41]通过检测患者EGFR水平发现，与健康对照组、肺部良性病变组相比，NSCLC组患者的EGFR水平显著升高；进一步通过Logistic回归分析发现，术前EGFR水平升高受多种因素共同影响，患者的吸烟史、TNM分期、淋巴结转移等均是可能的影响因素；而经生存分析发现，与低水平EGFR患者相比，高水平EGFR患者的总生存时间延长，因此高水平EGFR可能是患者预后的影响因素。可见，EGFR水平与NSCLC患者预后存在一定关系，可能是NSCLC患者预后不良的风险因子，早期检测血清EGFR水平对判断NSCLC患者预后具有重要意义。但该研究也存在一定的局限性，如主要讨论了术前血清EGFR水平与预后的关系，并未考虑术后EGFR水平动态变化对NSCLC患者生存时间的影响，因此研究结果的真实性和准确性仍需大样本、前瞻性、多中心的研究加以证实。

2.4EGFR指导NSCLC分子靶向治疗 临床对于NSCLC早、中期患者常采用根治性手术治疗，对晚期患者则采取手术联合术后化疗方案进行治疗，但仍有部分患者经过常规方案治疗后预后不佳。研究显示，EGFR基因突变与NSCLC患者治疗的整体获益具有密切联系，与其他患者相比，携带EGFR敏感性基因突变的NSCLC患者无病生存期延长，且预后较好[42]。可见，EGFR基因突变检测可为临床选择合理靶向药物治疗NSCLC提供指导和依据。目前手术仍是治疗NSCLC的主要方式，但手术的可行性受肿瘤大小、位置等限制。EGFR突变型NSCLC是由癌基因驱动，EGFR通过信号通路激活下游抗细胞凋亡的相关信号因子，起到促进肿瘤细胞增殖的作用。有研究显示，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)是近年治疗晚期NSCLC的重要靶向药物，其中一代、二代EGFR-TKI可延长肿瘤患者的生存期，三代EGFR-TKI可在一定程度上抑制突变型肿瘤进展，四代EGFR-TKI目前仍在临床试验阶段，故将EGFR-TKI作为NSCLC患者的辅助治疗，可显著提高患者的生存率[43]。但EGFR-TKI在用药后期可能会产生各种耐药性，导致疗效降低。因此，临床应通过动态监测血清中EGFR基因突变情况，实时监测肿瘤变化，并适当调整治疗方案，进一步提高临床疗效。

3 小 结

近年随着医学技术的不断发展，NSCLC的总体疗效显著提高，但仍有部分患者经手术或放化疗等方案治疗后预后不佳。因此，寻找其他新型指标评估NSCLC患者的疗效和预后至关重要。EGFR与肿瘤细胞侵袭、转移及增殖等具有密切联系，可帮助临床医师早期诊断NSCLC、制订合理的治疗措施。此外，早期监测血清EGFR水平还可指导NSCLC治疗方案的设计，对实施分子靶向治疗具有重要的指导价值。但目前关于EGFR在恶性肿瘤中的具体作用机制尚未完全明确，相关研究较少，且部分研究存在样本量少、质量控制不佳等情况，故具体结论未来需进一步研究证实。