妊娠期糖尿病胎盘血管病变的相关研究进展

崔佳文，康心怡，蔡华，单阎星，张命金，陈丽平

(南通大学第二附属医院妇产科，江苏 南通 226001)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是产科常见疾病之一，严重危害母儿健康，可引起早产、巨大儿、新生儿呼吸窘迫综合征等并发症[1-4]，甚至给母儿健康造成长期不良影响，如增加母代远期代谢综合征和心血管疾病以及子代远期代谢相关疾病的发生风险[5]。随着人们饮食结构的改变、高龄妊娠比例的增加以及诊断标准的严格化，GDM的发病率逐年升高，现已高达18%[6]。目前针对GDM的治疗方式较为有限，主要是运动饮食控制，严重者予以胰岛素降糖治疗。但即使血糖控制达标，GDM患者亦可能发生GDM相关母儿不良妊娠结局，因此GDM的早期诊断及干预非常重要。目前GDM的病因尚未完全明确，故尚无GDM的有效预防及早期诊断手段[7]。

胎盘作为胎儿与母体之间进行气体、营养交换的重要器官。胎盘血管的正常发育满足了胎儿生长发育的需要，而血管形成障碍会引起诸多妊娠相关疾病。胎盘血管的异常发育是GDM发生、发展的关键环节[8]，其中血管因子失衡在GDM中的作用逐渐受到关注，探究GDM胎盘血管病变的发生机制可能给GDM的诊疗提供新的思路。现就GDM胎盘血管病变的相关研究进展予以综述。

1 GDM胎盘血管形态和结构

1.1大体形态 血糖控制不佳的GDM患者胎盘形态与正常妊娠者相比有显著差异[9]。胎盘系数是胎盘重量与新生儿出生体重的比值，是判别胎盘形态学异常的一项重要参数。杨慧霞和周世梅[10]研究发现，GDM患者的胎盘系数明显高于正常妊娠者。Ashfaq等[11]也发现，与正常妊娠者的胎盘相比，GDM患者的胎盘重量增加22%，直径增加33%，中央厚度增加85%。Taricco等[12]报道，GDM胎儿及胎盘重量均较低，特别是合并严重母体血管病变GDM患者更常见。目前对于GDM患者胎盘重量的研究结果不一致，GDM患者的胎盘重量增加可能是胎盘慢性缺氧的代偿性反应，属于胎盘自身的代偿性调节，以满足胎儿血流及氧合的需求；相反，胎盘重量较低可能是GDM血管病变严重影响子宫胎盘血供所致。

1.2超微结构 GDM患者胎盘绒毛发育不良，绒毛未成熟，并伴有绒毛分支异常以及新生血管过多[13]。光镜下，GDM胎盘绒毛小动脉管壁增厚、管腔狭窄、绒毛毛细血管充盈[14]。电镜下，GDM胎盘微绒毛排列错乱、局部增生，少数胎盘微绒毛局部稀疏，甚至缺失[15]。滋养层细胞内质网及线粒体显著肿胀，基膜增厚，胎盘小动脉存在不同程度的增生[16]。分娩巨大儿的GDM患者胎盘绒毛合体滋养细胞游离面有较多的微绒毛且排列错乱，绒毛间质内部分毛细血管增生伴管壁粗糙，毛细血管内皮细胞肿胀；而分娩生长受限胎儿的GDM患者胎盘绒毛合体滋养细胞游离面的微绒毛及绒毛间质内毛细血管数量较少，毛细血管内皮细胞肿胀，管壁增厚伴粗糙，管腔狭窄[17]。上述超微结构的改变主要由缺氧引起，缺氧可导致胎盘产生代偿性反应，进而引起自身结构的变化，这种改变直接影响胎盘和胎儿间的血液和氧气供应，可能是GDM患者发生不良妊娠结局的重要原因之一。

2 GDM胎盘血管病变的机制及其相关因子

2.1缺氧 缺氧是血管生成的主要调控因子，可调节血管生长的多个步骤。妊娠早期低氧是一种生理状态，驱动胎盘和胚胎的发育[18]。妊娠中晚期子宫胎盘血流建立过程中，胎儿和胎盘需氧量急剧上升。当血管中供应的氧气不能满足胎儿代谢需要时，低氧可通过调节相关因子的转录水平、信使RNA稳定性以及翻译水平等多种途径影响促血管生成因子的表达，从而改善缺氧状态[19]。低氧条件下，核糖体的翻译起始位点被掩盖，导致蛋白质的合成减弱，而特定的含有选择性的内部核糖体进入位点的信使RNA可优先翻译，随后通过结合启动子、内含子或增强子中的低氧应答元件(hypoxia-response element，HRE)调控促血管生成基因的表达[20]。

GDM患者的胎儿存在不同程度的缺血缺氧。GDM引起的胎儿慢性缺氧可通过调控胎盘及胎儿体内血管生成相关因子的表达刺激胎盘血管生成。由胎盘分泌或存在于胎儿循环中的各种促血管生成因子具有缺氧敏感性调节位点，缺氧调节的潜在因子包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)、成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factor-2，FGF-2)、胎盘生长因子(placenta growth factor，PLGF)、血管生成素(angiopoietin，Ang)、促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)和瘦素等。

2.1.1VEGF VEGF是迄今为止发现的最为重要的血管生成因子之一，氧张力是VEGF表达的关键调节因子。缺氧可通过特定的HRE和内部核糖体进入位点调节VEGF的转录水平。VEGF与其受体结合可特异性刺激血管内皮细胞的增殖和迁移，并参与新生血管形成[21]。VEGF在受精卵着床过程中也发挥着重要作用[22]，参与胎盘血管网的形成，调节胎盘血管内皮细胞的通透性[23]。对GDM患者胎盘组织进行免疫组织化学研究显示，GDM患者胎盘中的VEGF表达量明显高于正常对照组，且VEGF的高表达可能与绒毛小动脉管壁增粗、管腔变窄有关[24]。对GDM胎盘分离培养的人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell，HUVEC)进行分析发现，VEGF受体的数量较正常对照组高，且细胞迁移和成管能力更强，提示VEGF受体的高表达可促进内皮细胞的迁移活化，进一步反映了GDM胎盘组织的促血管生成状态[23]。高激活的VEGF受体可能是GDM胎盘血管过度形成的潜在机制。

2.1.2HIF-1α HIF-1α是滋养层细胞和发育中的胚胎感知和响应氧张力变化的主要分子传感器[25]。在缺氧环境下，HIF-1α的降解被抑制，细胞内过表达的HIF-1α通过与HRE结合调控促血管生成基因的表达[26]。Patel等[27]的研究也发现，HIF-1α可通过提高靶基因转录水平、细胞对缺氧的耐受与适应性反应发挥促血管生成作用。GDM患者处于缺氧状态，胎盘组织中HIF-1α的表达水平明显高于正常对照组，且血糖控制不佳组HIF-1α的表达水平较血糖控制良好组更高，而HIF-1α表达上调可引起血管增生效应[28]。推测GDM胎盘组织中升高的HIF-1α可能是通过对缺氧的适应性反应参与GDM胎盘血管病变形成。目前关于HIF-1α与GDM的研究较少，还需进一步研究证实。

2.1.3FGF-2 FGF-2通过与其受体结合在内皮细胞上发挥促血管生成、刺激内皮细胞增殖与迁移的作用[29]。FGF-2启动子包含HRE和内部核糖体进入位点，缺氧可介导FGF-2在翻译和翻译后水平的调节[19]。FGF-2还可通过激活血管内皮细胞上的受体或诱导其他细胞释放血管生成相关因子而发挥促血管生成作用[29]。妊娠期间，FGF-2主要在合体滋养层细胞、绒毛间质以及胎儿血管中表达。研究发现，GDM患者血清FGF-2呈高表达[30]。孙秋雨和蔡雁[31]对GDM组脐血进行研究也发现，FGF-2水平显著高于正常对照组。结合缺氧状态下FGF-2在促血管生成中的作用，推测表达升高的FGF-2可能与GDM的胎盘血管病变密切相关，但其具体作用和机制尚需进一步研究。

2.1.4PLGF PLGF也被认为是一种血管生成因子。与VEGF相似，缺氧也通过HRE和内部核糖体进入位点在转录后水平调节PLGF的转录[32]，直接或间接刺激血管生成。研究表明，GDM患者胎盘组织中PLGF的表达水平明显下降[33]。PLGF的表达被抑制，血管壁的完整性被破坏，通透性下降，进一步导致血管生成障碍[34]，而这种血管生成障碍可异常重铸胎盘血管，加重GDM胎盘缺血缺氧，进而抑制PLGF的合成与分泌，加重胎盘血管生成障碍。

2.1.5Ang Ang与其受体结合形成的信号通路主要在血管重塑和成熟阶段发挥作用[35]。Ang1和Ang2是该家族中的重要成员，两者的平衡可控制血管壁外层的建立和维持[36]。Ang2属于缺氧敏感的促血管生成因子，缺氧状态下，Ang2可通过HRE介导的转录诱导、提高信使RNA的稳定性，促进血管生成[37]。有研究发现，在胎盘未成熟的绒毛血管周细胞中可检测到Ang1和Ang2的表达，说明Ang1和Ang2定位于胎盘滋养层细胞和血管内皮细胞上[38]。多项研究表明，GDM胎盘组织中Ang2的表达增加，并可在胎盘组织中检测到新生血管形成[39-41]。综上所述，GDM胎盘处于缺氧条件下，Ang2的表达增加，而过表达的Ang2可能通过促血管生成作用参与GDM胎盘血管的新生。

2.1.6EPO EPO可与靶细胞表面的特异性受体结合，发挥抗低氧、刺激血管内皮细胞增殖，协同新生血管形成等多种作用。妊娠期间EPO及其受体在母体、胎儿和胎盘中均有表达[42]。有研究在胎盘血管内皮细胞中检测到EPO受体的表达，说明胎盘血管内皮细胞可能是EPO作用的靶标。一方面，长时间缺氧会激活胎儿循环中的转录因子HIF-1α，其与HRE结合可刺激EPO转录，促进血管生成；另一方面，缺氧可使VEGF及其受体系统上调介导的EPO的促血管生成作用[43]。GDM引起胎儿慢性缺氧，刺激胎儿循环中的EPO不断生成[44]。综上推测，在缺氧条件下，GDM胎盘组织中EPO的过表达可能参与了血管病变的形成，但确切机制仍需进一步探索。

2.1.7瘦素 妊娠期瘦素主要来源于胎盘组织[45]。瘦素是一种血管生成因子[46]。慢性缺氧状态下，瘦素一方面可增强VEGF介导的血管生成的剂量依赖性，促进内皮细胞分泌更多的VEGF；另一方面还受到FGF-2的调控，致使新血管形成[47]。Garonna等[48]表明，瘦素还可通过提高环加氧酶2的活性促进内皮细胞增殖，刺激体内新血管生成。王丽等[49]发现，GDM胎盘组织中瘦素的表达量较正常胎盘组织高。综上，GDM胎盘处于长期慢性缺氧状态下，瘦素水平升高，过表达的瘦素与胎盘血管病变有一定的相关性，可能通过上述机制参与胎盘血管病变的形成。

2.2高血糖 高血糖与2型糖尿病相关血管并发症的发生密切相关。高血糖是预测2型糖尿病微血管并发症的重要指标[50]。目前普遍认为GDM的发病机制与2型糖尿病类似，两者均处于高血糖状态下，高血糖可能是GDM胎盘血管病变的一个关键因素。高血糖状态下，机体会产生更多的活性氧类(reactive oxygen species，ROS)，从而导致氧化应激[51]。氧化应激及ROS增加是导致血管受损的重要因素。GDM患者的氧化应激反应明显失衡，这可能是胎盘血管损伤乃至出现严重不良妊娠结局的重要病因。ROS与高血糖联合，导致血管损伤，这种改变可能是GDM胎盘血管病变的重要机制[52]。

2.2.1晚期糖基化终末产物(advanced glycation end product，AGE) AGE是非酶糖基化反应的终产物，其既能直接损伤细胞，也能与相应受体结合，发挥生物学作用[53]。AGE与其受体相互作用刺激内皮细胞发生氧化应激反应，并在血管损害方面发挥重要作用，可引起血管壁增厚、血管通透性增加以及血管舒张功能障碍等。研究发现，胎盘滋养层细胞中AGE受体广泛表达[54]。GDM患者持续处于高血糖状态下，在无酶情况下过多的葡萄糖与游离氨基酸反应，导致AGE不断堆积，堆积的AGE与AGE受体相互作用发生氧化应激反应，并产生大量ROS，导致胎盘血管尤其是微血管受损、功能失衡[54-55]。即使GDM患者的血糖水平被矫正，AGE的水平也不会恢复如常，从而造成胎盘血管的持久性损伤[56]。

2.2.2晚期氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products，AOPP) AOPP是体内多种蛋白质参与氧化应激反应后形成的终末产物，可反映机体的氧化应激情况，诱导ROS产生，损伤血管内皮[57]。AOPP还可与其配体结合，通过激活内皮细胞上的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,触发下游的信号转导分子,进而引起下游级联反应使黏附分子超表达,并导致内皮细胞上的蛋白质结构和功能异常,进而损伤血管内皮细胞功能[57]。AOPP主要在胎盘滋养层细胞和血管内皮细胞表达。对GDM患者胎盘组织的免疫组织化学分析研究发现，与对照组相比，GDM组AOPP的光密度明显升高[58]。别荔等[59]发现，GDM患者血清AOPP的表达较正常妊娠者高。综上推测，GDM患者AOPP升高可诱导大量ROS产生，两者相互作用损伤了胎盘血管内皮，这可能是GDM胎盘血管病变的分子机制。

2.3胰岛素抵抗(insulin resistance，IR) IR是2型糖尿病的始动病因，贯穿疾病全程。IR可损伤血管内皮细胞，降低血管活性，诱导2型糖尿病微血管病变。IR是GDM和2型糖尿病共同的病理机制。研究表明，IR与血管内皮细胞功能障碍之间存在联系[60]。生理水平的胰岛素能刺激内皮细胞产生一氧化氮，起到舒张血管、增加血流量的作用。然而，IR患者因本身对胰岛素的敏感性降低，产生的一氧化氮的量减少，对血管的保护作用减弱[61]。IR可以损伤内皮细胞，导致内皮细胞功能紊乱；同时内皮细胞功能紊乱又加剧了IR，两者互为因果。

目前认为，IR与炎症因子、脂肪因子等密切相关[62]。GDM患者体内多种炎症因子和脂肪因子的异常会影响IR的水平，IR可通过损伤血管参与胎盘血管病变的形成。

2.3.1炎症因子 妊娠期胰岛素受体相关信号通路与炎症因子的信号转导途径密切相关，炎症因子可干扰胰岛素受体底物磷酸化，并使胰岛素信号转导通路受阻，最终导致IR发生。

2.3.1.1肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α) TNF-α是一种炎症因子，通过激活炎症信号通路、干扰胰岛素信号通路诱导IR发生，使血管内皮细胞功能发生障碍[63]。TNF-α也可直接作用于血管内皮细胞上的受体，致使血管功能受损。Kaitu′u-Lino等[64]的体外研究证实，TNF-α可诱导原代HUVEC功能障碍。妊娠女性血浆及胎盘组织中可检测到TNF-α，且GDM患者TNF-α的表达量明显高于正常妊娠者，提示TNF-α的升高与GDM的发病存在联系[65-67]。TNF-α在体内外均可诱导IR的发生，且表达量与IR指数呈正相关[68-69]。综上所述，GDM患者的胎盘组织TNF-α表达升高，并可引发IR，IR通过损伤内皮细胞导致胎盘血管病变，造成胎盘功能障碍。

2.3.1.2白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6) 生理水平的IL-6可促进胰岛素分泌，但高水平的IL-6会导致T淋巴细胞过度激活，进而损伤胰岛β细胞，使胰岛素分泌不足，导致IR[70]。此外，IL-6也可诱发急性炎症反应，使胰岛素受体磷酸化紊乱，并阻断胰岛素信号通路，引起IR[71]。Zhang等[65]对140例GDM患者的胎盘组织进行炎症生物标志物检测发现，GDM组胎盘组织中IL-6的表达量显著增加。Siddiqui等[72]也证实，GDM患者胎盘组织中IL-6的表达量显著高于正常妊娠孕妇胎盘的表达量。综上，GDM胎盘组织中高表达的IL-6可通过上述机制加重GDM患者的IR程度，从而进一步损伤胎盘血管内皮细胞，造成GDM患者的胎盘血管病变。

2.3.1.3血管细胞黏附因子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1) VCAM-1可与白细胞上的配体结合，促使白细胞黏附于血管内皮细胞，从而引起血管内皮细胞损伤[73]。VCAM-1也是一种血管内皮功能障碍的生物标志物。GDM患者血浆VCAM-1的表达水平显著高于正常对照组[74]。而宿建丽和王静[75]研究发现，2型糖尿病并发血管病变患者血清VCAM-1水平与IR指数呈正相关，推测VCAM-1可通过损伤血管内皮细胞引起IR，参与GDM的发生发展。有研究发现，GDM患者胎盘组织中VCAM-1的表达水平也显著升高，并与其血浆VCAM-1的表达水平呈正相关[76]。以上研究说明，GDM患者的VCAM-1高表达可能引起IR，损伤胎盘血管内皮细胞，造成胎盘功能障碍，进而加重GDM，但目前此方面的研究较少，仍待进一步的研究探索。

2.3.2脂肪因子 脂肪组织是一种重要的内分泌器官，可分泌脂联素、抵抗素等激素以及一些经典的细胞因子[77]，这些脂肪因子可干扰机体对胰岛素的敏感性。GDM患者妊娠期间脂肪因子代谢失衡可使糖脂代谢异常，导致IR发生。

2.3.2.1脂联素 脂联素能促进脂肪细胞分化，增加胰岛素敏感性，从而抑制IR的发生[78]。Soheilykhah等[79]研究认为，妊娠前低脂联素水平与GDM风险增加相关。粱杨和么大伟[80]研究发现，GDM患者体内脂联素水平低下。Pala等[81]也发现，GDM患者体内脂联素的水平受血糖和胰岛素代谢的调节，且脂联素水平的降低可促进IR发展。目前，脂联素可作为GDM的保护因子，但其通过抑制IR发生保护胎盘血管内皮细胞及胎盘功能的作用还需要更多研究数据的支持。

2.3.2.2抵抗素 抵抗素因对胰岛素的直接拮抗作用而得名[82]。一方面，抵抗素通过调节糖脂代谢中的某些关键酶的活性，干扰胰岛素信号转导通路，引起IR，从而造成血管内皮细胞损伤[83]；另一方面，抵抗素也可直接活化血管内皮细胞，使血管平滑肌细胞进一步增殖，导致血管结构破坏[84]。GDM患者胎盘组织中抵抗素的水平较正常妊娠者明显升高[85]，且妊娠晚期GDM患者血浆抵抗素水平的升高与空腹血浆胰岛素和血糖水平呈正相关[86]，表明抵抗素参与了IR的形成，可能是GDM发病过程的重要环节之一，并可能通过上述两种机制参与GDM患者胎盘血管病变的发生、发展。

2.4串珠素 串珠素是一种硫酸肝素蛋白多糖，是基膜的重要组成成分，可通过调节细胞增殖参与血管形成[87]。此外，串珠素还可以结合促血管生成因子，如FGF和VEGF，并将其呈递给细胞表面受体，参与血管生成。串珠素主要在胎盘滋养层和血管基膜中表达。正常妊娠时，随着孕周的增加，串珠素的表达水平降低，但妊娠晚期GDM患者胎盘组织串珠素的表达水平显著升高[88]。高糖环境下培养的滋养层细胞中的串珠素表达水平也升高，其可能与胎盘滋养层基膜局部增厚及血管狭窄有关[89]，故推测GDM胎盘组织串珠素的高表达可能参与了GDM胎盘血管病变的形成。

2.5外泌体 外泌体是由包括HUVEC在内的不同类型的细胞释放的纳米囊泡。这些纳米囊泡具有调节内皮细胞功能的作用，并与内皮细胞功能障碍密切相关[90]。据报道，GDM患者血浆胎盘来源的外泌体增加[91]。Sáez等[92]对GDM患者的原代HUVEC进行一系列检测发现，HUVEC中外泌体数量增加，诱导ROS生成增多，氧化应激反应增加，导致内皮细胞功能障碍；另一方面，病理性外泌体可能是外周IR的病因之一，外泌体释放增加，导致其被外周单核细胞摄取后TNF-α分泌增多，可干扰胰岛素作用的信号通路活化，诱使IR发生，进一步损伤内皮细胞，使内皮细胞功能紊乱[93]。在高糖环境下，外泌体还可通过诱导VEGF的表达参与促血管生成[91]。综上，外泌体可能通过多种生物学机制发挥调节内皮细胞功能的作用，从而参与GDM患者胎盘血管内皮细胞功能障碍的调节。

3 小 结

GDM患者的胎盘存在血管形态与结构的改变，胎盘血管内皮细胞亦存在功能障碍。GDM的发生、发展可能与胎盘血管病变密切相关，缺氧、高血糖、IR等多种机制在GDM患者胎盘血管病变的发生、发展中发挥重要作用。目前有关GDM患者胎盘血管病变的研究报道较少，结论尚不完全一致，具体作用机制及多种因子之间的关联性有待进一步研究。深入探讨胎盘血管病变与GDM发生、发展之间的确切机制，可为进一步了解GDM的发病原因、机制提供新的思路与方法。此外，可通过检测妊娠女性外周血胎盘血管生成相关因子的表达水平评估其GDM的发生风险，以早期干预、诊断及治疗GDM，最终改善母儿不良妊娠结局。