单、双相抑郁的鉴别与脑源性神经营养因子的研究进展

王 琛，李莹莹，袁慧谦，苏朗钧，刘显林，陈 超,2，李春阳,2（通讯作者）

（1 广东医科大学 广东 湛江 524023）

（2 佛山市顺德区伍仲珮纪念医院精神科 广东 佛山 528300）

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）是人体内含量最多的一种神经营养因子，主要分布于中枢神经系统海马、大脑皮层、下丘脑等重要部位，在调节神经元分化、生长、修复和存活以及突触连接方面起着重要作用。本文就双相抑郁与单相抑郁有关BDNF 的研究进展展开综述。

1.双相障碍与BDNF

大多数研究表明双相障碍（bipolar disorder, BD）患者在躁狂及抑郁发作期外周BDNF 浓度显著降低。柳绪珍等[1]报道BD 躁狂发作组及抑郁发作组血清BDNF 水平明显低于正常对照组。Cunha 等[2]报道BD 患者抑郁发作和躁狂发作时血清BDNF 比缓解期和健康对照组明显下降，并且血清BDNF 水平分别与抑郁和躁狂症状的严重程度呈负相关。贾玉萍等[3]报道锂盐合并喹硫平及锂盐合并改良电休克治疗均能明显提高BD 抑郁发作患者血清BDNF 水平，并且治疗前后血清BDNF 变化水平与汉密尔顿抑郁量表评分变化值呈显著负相关，提示BDNF 可能是双相抑郁发作疗效的潜在生物标记。Chiou 和Huang[4]对83 例双相Ⅰ型障碍急性发作期的患者和222 例健康对照的血清BDNF 进行检测对比，通过ROC 曲线分析，得出区分BD 患者和健康对照的血清BDNF 最佳的分界值为6.74 ng/mL。Rabie 等[5]也得出类似结论，双相抑郁发作患者血清BDNF 水平比健康对照明显下降，血清BDNF区分临界值为33 ng/mL。由此推测，BDNF 可以作为BD患者潜在的的辅助诊断工具，也可作为BD 的状态学标记以及药物治疗效果的监测指标。

2.抑郁症与BDNF

目前为止，越来越多研究结果表明抑郁症（major depressive disorder, MDD）患者的外周BDNF 浓度比正常对照低。郭俊慧等[6]对111 例重症抑郁患者进行血清BDNF 测定，发现重症抑郁患者BDNF 水平显著低于健康对照组，且与抑郁严重程度呈负相关，提示BDNF 可能是MDD 的生物学指标。王梅等[7]报道60 例MDD 患者分为轻度抑郁组、中度抑郁组和重度抑郁组，得出相似结论。Sen 等[8]的一项荟萃分析结果显示，MDD 患者与健康人群相比，血清BDNF 浓度降低，经抗抑郁治疗后MDD 患者血清BDNF 浓度较治疗前有明显提升。Ladea 等[9]报道20 例MDD 女性患者应用艾司西酞普兰10 ～20 mg/d 治疗6 个月，血清BDNF 浓度明显升高，并且血清BDNF 浓度与MDD 的疗效改善相一致。这些研究提示BDNF 浓度可能作为预测抗抑郁疗效的指标，同时也表明MDD 抑郁病情的改善可能与神经可塑性的变化有关。关于MDD 患者BDNF水平及其相关因素的研究，也有不同的结论。高贺等[10]报道75 例首发抑郁症患者的BDNF 水平低于健康对照组，但与抑郁严重程度无关。Kheirouri 等[11]对44 例未服药的MDD 患者以及41 例健康对照的研究却发现，MDD 患者血清BDNF 浓度比健康对照明显升高。不同研究结论的矛盾可能与患者样本量、病程、疾病严重程度、疾病共病、诊断标准、治疗药物的干扰等因素有关。

3.单、双相抑郁的鉴别与BDNF

目前双相抑郁与单相抑郁的临床诊断，主要还是依靠病史采集和精神检查，缺乏有效且客观的实验室检查结果和生物标志物依据。多年来，许多研究试图寻找某种生化和分子标记物来协助鉴别诊断双相障碍和抑郁症以及监测治疗疗效，目前研究最多的候选标记之一是BDNF。Fernandes 等[12]通过对10 名单相抑郁患者、40名BD Ⅰ型抑郁发作患者和30 名健康对照进行血清BDNF测定发现，BD 抑郁发作患者血清BDNF 水平明显低于单相抑郁患者和健康对照，推荐区别双相抑郁和单相抑郁的BDNF 最佳分界值为0.26 pg/μg。这项研究十分有意义，但研究样本数量相对较少。柳绪珍等[1]报道双相抑郁组及单相抑郁组患者血清BDNF 水平均较健康对照组及BD 缓解组明显下降，但双相抑郁组与单相抑郁组之间的血清BDNF 水平却无显著差异。

在外周血液中BDNF 分两种形式存在：成熟BDNF（mBDNF）和前体BDNF（proBDNF），proBDNF 通过胞外蛋白酶裂解而形成mBDNF。研究发现mBDNF 与proBDNF的比值（M/P）可以反映BDNF 的代谢，同时也是反映mBDNF 和proBDNF 在大脑中的生物学功能的指标。M/P被认为是一种具有高度预测性的新型定量生物标志物。Zhao 等[13]对37 名MDD 患者、24 名BD 抑郁患者和44 名健康对照研究发现，BD 患者血浆mBDNF 及M/P 值均明显低于MDD 患者，但相比而言，M/P 比值是最佳的区分单相抑郁及双相抑郁的模型指标，其最佳临界值为4.316。Södersten 等[14]对263 例BD 患者及155 例健康对照进行研究显示，BD 患者血清mBDNF 水平及M/P 比值明显高于健康对照，但是血清proBDNF 水平却明显低于健康对照。以上研究表明，proBDNF 向mBDNF 转化的异常可能与BD 的发病机制有关，M/P 比值有可能成为区分BD 和MDD 患者的生物学指标，且这一指标比BDNF 更为敏感。但既往的此类研究存在样本量较少、未考虑精神药物的影响等局限性。

4.总结与展望

综上所述，多年来的研究已证实BDNF 在BD 和MDD的病理生理机制中起到重要作用。外周BDNF 水平对双相抑郁或单相抑郁的鉴别可能起到一定作用，还可以作为监测患者治疗效果的指标之一。M/P 比值被认为是一种具有高度预测性的新型定量生物标志物，其敏感度更高，有希望在临床广泛应用。但是我们仍应该看到许多的不足，由于BDNF 水平在单、双相抑郁的鉴别诊断中缺乏足够的特异性，未来还对BD 和MDD 患者进行更大样本量、更加严格的研究，研究还要排除精神药物的干扰因素。随着生物精神医学的发展及更多生物标记物的不断发现，未来可以利用敏感性和特异性更高的生物学指标，或联合应用BDNF 等几种生物学指标，以协助单、双相抑郁患者的鉴别诊断，最大程度减少对双相抑郁的误诊，从而实现规范的治疗，促进患者尽快达到临床痊愈及早日回归社会。