直肠癌的治疗进展和看法

王振军 胡子龙

腹腔镜微创手术和低位直肠癌新辅助放化疗已成为直肠癌治疗的主流方式，直肠癌的治疗尤其是晚期直肠癌的治疗逐渐向微创、精准、个体化综合治疗方向发展。

一、腹腔镜微创手术持续普及和推广

随着1991年腹腔镜技术第一次应用于结直肠手术[1]，腹腔镜技术也经历了从2D到3D和4K超高清，从多孔到单孔和单孔+1孔的迭代更新，已成为直肠癌成熟的手术治疗方式。3D腹腔镜、4K、达芬奇机器人等新的平台扩展了微创手术的应用范围[2]。当前直肠癌微创手术的发展焦点在于保证充分的淋巴结清扫和根治性切除效果的同时，如何追求更加精准的解剖和神经、功能的保护。讨论热点包括侧方淋巴结清扫的必要性、保留盆腔自主神经的侧方淋巴结清扫要点、遵循TME原则的经肛手术入路全直肠系膜切除术(TaTME)、经自然孔道取出标本无辅助切口直肠癌根治手术、直肠上段癌治疗策略的选择、术前新辅助放化疗的疗效判定标准等方面。

二、低位直肠癌术前放化疗获得更广泛应用

中低位直肠癌位置深入盆腔，与肛管括约肌相接近，解剖复杂，保肛率低且局部复发率高。术前同步放化疗可缩小肿瘤病灶，降低肿瘤分期，提高保肛率和生存预后。当前的标准治疗模式是术前同步放化疗或短程术前放疗+全直肠系膜切除术+辅助化疗，该模式显著改善直肠癌的局部控制，降低局部复发率，提高治疗效果[3-4]。

有学者认为，新辅助放化疗可能会增加直肠癌病人的保护性造口率、延长手术时间和增加术中出血量，引起不良反应和围手术期并发症[5]。但更多的研究显示，新辅助放化疗产生的弊端并未明显影响病人的生活质量及手术的实施，而且相关不良事件的发生率较低，新辅助放化疗在不增加围手术期并发症的前提下可明显改善局部进展期直肠癌病人的生存预后[6-7]。2018版NCCN指南建议，TNM分期为Ⅱ、Ⅲ期的直肠癌病人接受新辅助放化疗。同时，对于无法切除的局部进展期直肠癌，术前放化疗是目前标准的治疗模式，大多数病人在新辅助放化疗后可进行手术切除。低位直肠癌的新辅助放化疗已在临床中广泛普及应用，能够明显增加肿瘤的局部控制，降低局部复发率，增加5年总生存率(OS)和无病生存率(DFS)[8]。今后研究的重点应是如何在减少相应的围手术期并发症的前提下进一步提高新辅助放化疗的疗效。

三、靶向治疗药物和生物免疫治疗药物的发展

近年来随着结直肠癌发病机制的研究以及生物免疫治疗的快速发展，直肠癌尤其是进展期直肠癌的临床疗效得到了显著提升。针对直肠癌显著有效的治疗靶点包括KRAS、NRAS、BRAF和PIK3CA。其常用靶向药物分为两类：一种是针对血管内皮生长因子VEGF及其受体的靶向药物如贝伐单抗、阿柏西普、瑞戈非尼等。另一种是用于EGFR表达阳性的晚期结直肠癌的靶向治疗药物，主要有西妥昔单抗、帕尼单抗和吉非替尼等。

其他分子靶向药物如针对HER-2为靶点的药物曲妥珠单抗、以MAPK通路为靶点的曲美替尼在化疗或西妥昔单抗治疗无效的进展期结直肠癌中显示出了一定的临床疗效[9]。随着对结直肠癌发病机制的深入研究、治疗新靶点的发现以及相应的临床研究进一步开展，晚期直肠癌的靶向治疗疗效有望进一步提高。

肿瘤免疫治疗通过激活人体自身免疫来杀伤肿瘤，其中免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗的主要方向。目前，批准用于临床的免疫检查点抑制剂主要有帕博丽珠单抗、纳武利尤单抗、阿特珠单抗等。2017年8月，美国FDA批准纳武利单抗用于治疗dMMR/MSI-H晚期结直肠癌病人，标志着晚期结直肠癌的治疗正式迈进免疫治疗时代。随后，一项Ⅲ期随机、开放标签的临床研究KEYNOTE-177(NCT02563002)结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌的一线治疗可提供PFS获益(中位时间16.5个月vs.8.2个月)，同时观察到较少的与治疗相关的不良事件[10]。PD-1/PD-L1抑制剂联合其他免疫检查点抑制剂或靶向药物，如PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂(纳武利单抗+伊匹单抗)、PD-L1抑制剂(阿特朱单抗)联合抗VEGF抗体(贝伐单抗)在MSI-H/d MMR结直肠癌病人治疗中同样显示出了显著疗效[11]，为MSI-H/dMMR晚期直肠癌的治疗提供了新的选择。

近年来，靶向治疗及肿瘤免疫治疗在一些肿瘤包括直肠癌的治疗中显示出了令人欣喜的效果，但并非所有病人都有效，尤其是pMMR/MSI-L直肠癌病人。由于肿瘤的异质性，未来需要个体化、精准的治疗策略，通过基因组学、免疫组库分析、T细胞受体表型等可以进一步了解肿瘤和免疫微环境之间的关系和作用机制，晚期直肠癌病人预后有望进一步得到改善。

四、临床试验的进展和数据库建设

直肠癌的治疗模式从注重标准、规范化的手术、放化疗，逐步发展至当前强调个体化、精准治疗的靶向、生物免疫治疗等模式。由于缺乏高级别循证医学证据支持，针对直肠癌治疗的一些热点问题如侧方淋巴结清扫的必要性、遵循TME原则的经肛手术入路TaTME是否会增加局部复发率、化疗联合靶向治疗的最佳组合和最佳时间等问题仍然存在争议。

我国直肠癌外科方面临床研究起步较晚，近年来国内一系列相关的临床研究已逐渐开展，关于一些焦点问题的全国多中心RCT逐渐开展，包括腹腔镜辅助手术治疗低位直肠癌的前瞻性、多中心、随机、开放、平行对照、非劣效临床研究(LASRE研究)，机器人和腹腔镜手术治疗中低位直肠癌的对比研究(REAL研究，NCT02817126)，术前化疗联合侧方淋巴结清扫在侧方淋巴结肿大直肠癌中应用的Ⅱ期临床研究(ChiCTR1900027940)等。

当前，我国多数外科医生的注意力还是集中在于结直肠外科手术上，开展进行数据收集和临床研究的理念和思路相对薄弱，各地区开展的数据库建设和临床研究数量以及质量参差不齐，由于临床诊疗数据的收集机制和体系尚不完善，限制了我国结直肠外科临床研究的发展。因此，中华医学会外科学分会结直肠外科学组于2017年成立“中国结直肠外科大数据研究协作组(Chinese Task Force of Colorectal Big Data，CCBD)”，设计建立“中国结直肠癌手术病例登记系统(Chinese colorectal cancer database，CCCD)”电子数据库，收集分析了全国结直肠癌手术治疗相关的各项数据，规范其管理和运行模式，为全国结直肠外科提供了临床研究的数据参考和支持。

五、直肠癌治疗的热点问题

1.TaTME：遵循TME原则的TaTME是近年来备受关注的热点。2010年Sylla等[12]首次报道了TaTME手术，TaTME分为经腹腔镜辅助的TaTME及完全经肛入路完成的TaTME，它的优势在于可以在近距离、直接观察远端切缘，联合括约肌间切除术可达到极限保肛的效果，放大的腔镜视野有利于精细解剖和对神经血管束及盆底神经的保护。但TaTME也同时伴随着诸多争议，Larsen等[13]报道了110例实施TaTME手术的直肠癌病例，其局部复发率高达9.5%，其复发特征为盆腔和侧壁的快速、多灶性生长，且复发平均时间11个月。说明TaTME在伴有困难骨盆的直肠癌治疗中的优势仍需要更多高级别的循证医学证据进一步验证。

2.直肠癌新辅助放化疗的疗效判定：在接受新辅助放化疗后，有15%～20%的局部进展期直肠癌病人会获得病理完全缓解(pCR)，具体表现为在标准外科切除术后，组织学未见肿瘤残留。Michelassi等[14]的研究首次提出了“等待观察(watch and wait，W&W)”的策略。在一些相关研究中，也证实了未进行手术的W&W组临床完全缓解(cCR)病人与未达到cCR而接受全直肠系膜切除的病人相比，两组病人5年OS以及DFS无明显差异。

由于没有手术切除，亚临床残留的肿瘤会导致局部肿瘤再生及远处转移的可能，如何准确判定cCR或near-cCR，并针对放化疗效果选择合适的治疗仍是一个巨大挑战，目前采用指检、CT、腔内超声、PET-CT等方法还未能获得可靠的、足够的敏感度和特异性。

内镜活检也未能获得足够的敏感和准确的结果。相关研究表明，在至少25%的cT2肿瘤病人和超过40%的cT3-4肿瘤病人中，通过内镜在黏膜和黏膜下层取活检会无法检测到肿瘤细胞[15]。直肠癌新辅助放化疗所造成的肿瘤细胞变性坏死、组织细胞浸润、纤维组织增生以及残留肿瘤细胞位于肠壁较深层次，都是导致活检阳性率较低的原因。直肠癌灶局部完整切除虽可提高活检敏感性，但局部切口愈合结果较差，故也未获得公认。进一步探索直肠癌新辅助治疗后效果的评估方法，是一个重要的方向。

3.侧方淋巴结清扫层面的选择：低位直肠癌侧方淋巴结转移率可高达17.3%，是术后复发的重要原因之一[16]。在日本，直肠全系膜切除+侧方淋巴结清扫(LLND)已成为局部进展期低位直肠癌的标准术式。但LLND也饱含争议，一些学者尤其是欧美学者认为，LLND手术风险大，术后泌尿生殖功能障碍发生率高，影响治疗效果。近年来随着膜解剖在结直肠外科领域的开展，越来越多的外科医生开始探索基于膜解剖的 LLND，以期提高 LLND手术的精准性和安全性[17]。

直肠癌侧方淋巴结清扫的范围：内侧面是输尿管-腹下神经-盆丛；外侧面是髂外血管-腰大肌和闭孔内肌及其表面的壁筋膜；背侧面：髂内外动脉分叉-骶丛。直肠周围层面由内向外依次是直肠及其系膜、泌尿生殖层、盆腔内脏血管层及闭孔血管层。早期研究中，Takahashi等[18]、Mori等[19]提出直肠癌三间隙立体清扫术，其中TME的范围即为内间隙，中、外间隙分别是侧方淋巴结清扫的第Ⅰ相和第Ⅱ相，直肠固有筋膜、尿生殖筋膜、膀胱腹下筋膜和壁筋膜构成了直肠癌三间隙立体清扫术的“四平面”。国内有学者在此基础上对直肠癌立体清扫的“三间隙”进行了重新定义：内间隙为直肠固有筋膜和尿生殖筋膜之间的Okabayashi直肠旁间隙；中间隙为尿生殖筋膜与膀胱腹下筋膜之间的Latzko直肠旁间隙；外间隙为膀胱腹下筋膜与壁筋膜(闭孔内肌表面)之间的膀胱旁间隙，其中的内间隙为TME的手术范围，中、外间隙为LLND的“两间隙”清扫范围[20]。依据正确的膜解剖标记，层面容易辨识，血管、神经定位明确，在保证手术的根治性的同时，可提高手术的安全性，减少出血，避免神经及生殖功能损伤。

侧方淋巴结清扫想要获得良好的临床效果，需合理选择病人，或宜采用更精细的“分层”策略，选择高危病人进行限定范围的清扫，才能获得更好的肿瘤生存效果并降低侧方清扫的并发症。

手术治疗仍为直肠癌的主要治疗方式，但已不是唯一方法。目前，关于晚期直肠癌的免疫治疗临床研究已陆续开展，或可在未来为晚期直肠癌病人提供新的治疗选择。对于直肠癌病人尤其晚期直肠癌病人，未来的治疗模式需据病人实际体能状态、年龄和既往治疗史等基线特征，以及肿瘤负荷、基因扩增、基因突变等肿瘤学特征，综合分析，用更加敏感的临床指标辨别出化疗敏感病人、放疗敏感病人和免疫治疗敏感病人，制定个体化精准治疗方案。