结合典型病例谈年轻子宫内膜癌患者生育功能的保留

朱诚程，孙青，金兰，丁锦，吕爰爰，倪观太

子宫内膜癌是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，近年来其发病率在世界范围内呈明显上升趋势，且趋于年轻化[1]，其中5%～30%发生在42 岁前[2]。随着全球女性生育年龄的推迟以及我国“全面二孩”政策的放开，年轻子宫内膜癌患者的生育功能保留备受重视，是近年来国内外研究的热点及重点[3-4]。大多数早期的年轻子宫内膜癌多为雌激素依赖型，具有病变局限、进展缓慢、分化及预后较好、对性激素治疗反应良好等特点，现以治疗成功的典型病例为引导，就此领域的最新进展进行阐述。

1 病例报告

患者 女，26 岁，因婚后正常性生活未避孕未孕1 年，于2017 年11 月25 日就诊于我院妇产科门诊。患者平素月经规律，经量稍偏多，否认异常出血史，白带正常，否认妊娠史。血常规示：血红蛋白83 g/L，红细胞计数3.68×1012/L，血糖血脂正常。门诊阴道超声示：宫腔内实质性团块，大小约20 mm×19 mm。因“宫腔占位、原发性不孕”收住院行宫腹腔镜探查术。入院查体：身高160 cm，体质量50 kg，体质量指数（body mass index，BMI）19.53 kg/m2，体温36.6 ℃，血压137/81 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉搏66 次/min，呼吸18 次/min，无阳性体征，血凝常规等检查无明显异常。2017 年12 月21 日行宫腔镜探查，术中于子宫前壁下段见直径约2 cm 瘤样突起，子宫内膜无增厚，双侧输卵管开口清晰可见。同时行腹腔镜探查示：子宫平位，正常大小，双侧附件未见异常。故予以宫腔镜下宫腔占位切除+腹腔镜输卵管通液术，右侧输卵管通而不畅。术后病理回报：子宫内膜样腺癌Ⅱ级。免疫组织化学检查示：癌细胞雌激素受体（ER，3+，90%），孕激素受体（PR，3+，90%），P53（30%，+），CD10（-），p16（部分+），Ki-67（20%，+）。外院病理会诊示：子宫内膜复杂性增生伴不典型增生，灶区癌变（高分化内膜样腺癌）；免疫组织化学检查示：ER（+），PR（+），EMA（+），PAX8（+），SMA（+），Desmin（-），CD10（+），P63（-），P40（-），CD15（+）。

与患者及家属详细沟通病情及治疗方案，其强烈要求保留生育功能，充分知情同意后签署相关同意书。予以醋酸甲羟孕酮片（浙江仙琚制药股份有限公司）500 mg/次，1 次/d，口服，连续服用。2018 年1 月26 日行分段诊断性刮宫+放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS），诊断性刮宫病理示：复杂性子宫内膜增生伴部分区域不典型增生、灶区癌变。故加用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa，注射用醋酸亮丙瑞林微球，上海丽珠制药有限公司），3.75 mg/次，皮下注射，每28 d 注射1 次，共5 个疗程。2018 年4 月24 日行取环+宫腔镜检查+诊断性刮宫+放置LNG-IUS。宫腔镜探查示：子宫内膜稍增厚，宫腔下端右侧壁见一约1 cm×1 cm 白色增厚区，双侧输卵管开口清晰可见。术后病理回报：部分腺上皮细胞轻度异型，难除外子宫内膜腺癌可能。2018 年7 月26 日行取环+宫腔镜检查+诊断性刮宫+放置LNG-IUS，宫腔镜探查示：子宫内膜稍增厚，宫腔近宫颈右侧壁见白色病灶向宫腔微凸起，大小约2 cm×1 cm，双侧输卵管开口清晰可见。术后病理回报：少部分区域子宫内膜腺体排列紊乱，细胞异型性不明显，间质细胞消失，考虑为萎缩的子宫内膜腺癌腺体。2018 年8 月22 日将醋酸甲羟孕酮片减量为250 mg/次，1 次/d，口服，1 个月后加用二甲双胍0.25 g/次，口服，2 次/d。2018 年11 月16 日行取环+宫腔镜检查+诊断性刮宫+放置LNG-IUS，宫腔镜探查示：子宫内膜稍增厚，双侧输卵管开口清晰可见。术后病理未见异型细胞。随后患者于我院生殖中心就诊行辅助生殖治疗，加用补佳乐（拜耳医药保健有限公司，3 mg/次，2 次/d）促进子宫内膜生长，2020 年9 月患者成功自然妊娠。

2 讨论

2.1 保留生育功能的指征年轻子宫内膜癌患者往往分期较早，分化较好，肌层浸润较浅，进展缓慢，多为雌激素依赖型，对性激素治疗反应良好，合并卵巢恶性肿瘤或者转移到卵巢的风险较低，预后较高龄妇女好。基于这些临床特点，对于年轻的早期子宫内膜癌患者，尤其是尚未生育的女性，可考虑选择保留生育功能的治疗。第9 版《妇产科学》[5]已明确新增了“影像评估病灶局限于子宫内膜的高分化年轻子宫内膜样癌者，可考虑采用孕激素治疗为主的保留生育功能的治疗”，但前提是患者及其家属充分知情同意，保证良好的依从性，夫妻同时签署医疗文件，需进行详细的治疗前评估。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐保留生育功能的指征为：①经病理专家会诊，诊断性刮宫和（或）宫腔镜诊断为G1 子宫内膜样腺癌；②经磁共振成像（MRI，首选）或B 超判断病灶局限于子宫内膜；③影像学没有可疑肌层浸润、转移到附件和淋巴结的证据；④没有妊娠禁忌证；⑤明确告知患者保留生育功能不是标准疗法，需明确随访，以后需切除子宫；⑥治疗前咨询生殖医学专家；⑦有条件进行遗传和基因检测（无家族史）[6]。还有专家建议将ER、PR 均阳性和CA-125/癌胚抗原（CEA）正常纳入年轻子宫内膜癌保留生育功能的指征[7]，因为孕激素治疗的疗效与PR 显著相关，但欧洲指南认为PR 检测并非必需，PR 检测阴性的年轻子宫内膜癌患者仍可尝试保留生育功能的治疗[8]。本例患者26岁，有强烈的生育要求，宫腔镜检查病灶局限于子宫内膜，腹腔镜检查双侧附件未见异常，病理会诊系高分化内膜样腺癌，符合NCCN 指南保留生育功能的指征，与患者及家属详细沟通病情、各项治疗方案后决定给予选择保留生育功能治疗。

2.2 保留生育功能的治疗

2.2.1 宫腔镜联合孕激素治疗

2.2.1.1 宫腔镜年轻子宫内膜癌患者保留生育功能治疗前应行宫腔镜全面评估，对于子宫内膜无明显病灶者可行刮宫术，有病灶者行宫腔镜切除病灶及病灶下2～3 mm 深度的子宫浅肌层并刮宫。建议用冷刀切除，因为冷刀较电刀更有利于保护子宫内膜使受精卵着床。宫腔镜检查并不会造成子宫内膜异型细胞的脱落种植转移，膨宫压力＜70 mmHg 操作安全有效[9]，但宫腔操作势必会损伤子宫内膜，可能对生育功能造成影响，这就要求术者具备丰富的宫腔镜经验，随诊宫腔镜诊断性刮宫前要有目的性，仅切除可视可疑病变，不要切太深，尽可能地保留周围正常的子宫内膜组织。本例患者共进行了4 次宫腔镜的全面评估，每次宫腔镜检查都尤其注意对其内膜的保护，避免影响受精卵着床。建议应用宫腔镜三步法，第一步准确地切除肿瘤组织，第二步针对肿瘤周围的内膜组织进行依次切除，第三步切除病灶下2～3 mm 深度的子宫浅肌层，必要时还可以联合腹腔镜检查[10]。

2.2.1.2 孕激素高效、大剂量、长期应用孕激素是年轻子宫内膜癌患者保留生育功能治疗成功的关键[11]，至少应用12 周以上方可评定疗效。推荐剂量甲羟孕酮250～500 mg/d 口服，甲地孕酮160～320 mg/d 口服，乙酸孕酮500 mg 肌内注射（每周2 次）或GnRHa 3.75 mg 肌内注射加用宫腔内放置LNGIUS，治疗期间可根据有无异常阴道出血、阴道B 超子宫内膜厚度等增减药物剂量[12]。一般在孕激素治疗3～6 个月后子宫内膜病变逆转，缓解率在60%～100%。Falcone 等[13]研究显示孕激素治疗子宫内膜癌的中位缓解时间为3～6 个月，在此研究中57.7%的缓解者尝试妊娠，其中93.3%获得妊娠，86.6%成功分娩。

宫腔镜术后可同时放置LNG-IUS，在宫腔局部持续释放大剂量孕激素直接作用于病变组织，能取得良好的治疗效果，建议放置12 个月，优点是可减少口服孕激素的剂量，显著降低了口服大剂量孕激素的不良反应，推荐用于维持治疗，缺点是每次子宫内膜活检都需取出。Minig 等[14]报道了20 例子宫内膜不典型增生和14 例子宫内膜癌患者GnRHa 治疗后宫内置入LNG-IUS 1 年，前6 个月每月注射GnRHa 3.75 mg，95%子宫内膜不典型增生患者和57%子宫内膜癌患者获得了完全缓解。本例患者2018 年1 月26 日诊断性刮宫病理仍提示灶区有癌变，故予以每月加用GnRHa 3.75 mg 皮下注射，2018年4 月24 日再次全面评估，诊断性刮宫病理仅提示部分腺上皮细胞轻度异型，治疗效果显著。

2.2.2 不良反应长期使用孕激素可发生肝功能损害、血糖升高、水钠潴留、体质量增加、血栓性静脉炎、消化道反应、睡眠障碍和性欲改变等不良反应，停药后可恢复。本例患者2018 年8 月22 日门诊复查肝功能指标开始升高，体质量从50 kg 增加至70 kg，BMI 从19.53 kg/m2增加至27.34 kg/m2。相关研究显示BMI 与妊娠呈负相关[15-16]，治疗前和治疗后BMI≥25 kg/m2是完全缓解率低和复发率高的预测因子。Park 等[17]发现BMI≥30 kg/m2是完全缓解失败的独立危险因素，且是与高复发风险相关的独立因素。美国妇科肿瘤学组（Gynecologic Oncology Group，GOG）的研究指出口服甲羟孕酮1 000 mg/d 与200 mg/d 相比有效率相似。故本例患者体质量显著上升后，将甲羟孕酮的剂量由500 mg/d 减少至250 mg/d，患者体质量逐渐下降，但下降至65 kg 左右时很难继续下降[18]。同时建议患者加强锻炼、注意饮食。生活方式的改变包括饮食、运动等，亦可以降低子宫内膜癌的发生率、减少复发[19]。

2.2.3 辅助药物治疗二甲双胍联合孕激素可预防子宫内膜癌的复发，且可预防甲羟孕酮治疗引起的体质量增加[20]，BMI 的增高预示着高复发风险。本例患者2018 年9 月加用二甲双胍0.25 g/次，2 次/d 治疗1 个月后，体质量开始继续下降至60 kg 左右，治疗效果满意。二甲双胍具有抗恶性细胞增生、抗侵蚀性和抗转移作用，可以改善年轻子宫内膜癌患者的胰岛素抵抗，增加孕激素的敏感性，改善孕激素的耐药性，促进多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者排卵，提高孕激素治疗后的妊娠率。Yang等[21]发现合并胰岛素抵抗是获得完全缓解的影响因素，尤其是合并肥胖时治疗获得完全缓解的时间明显延长。此外，还可以加用选择性ER 调节剂，如枸橼酸他莫昔芬，能抑制雌二醇与ER 结合并增加PR，PR 指数低于50%者建议加用他莫昔芬20 mg/d。芳香化酶抑制剂可以阻断芳构化反应，有效地阻断卵巢及外周脂肪组织雌二醇的合成，降低血液中雌激素水平，从而达到治疗子宫内膜癌的目的，可选药物包括阿那曲唑、依西美坦和来曲唑等。阿司匹林通过抑制环氧合酶2（COX-2）/前列腺素E2（PGE2）通路降低雌激素的生物合成，进而降低子宫内膜癌的复发，尤其对G1 级的年轻肥胖子宫内膜癌患者效果显著。

2.3 妊娠时机

2.3.1 疗效评价中国研究型医院学会妇产科专业委员会建议治疗期间应严密随访，每3～6 个月复查CA-125、阴道细胞学检查、全身/盆腔检查、经阴道超声或盆腔磁共振评估子宫及双附件，宫腔镜/全面诊断性刮宫对子宫内膜进行病理学检查。出现阴道出血等异常症状时，经阴道超声为首选筛查方法，超声下子宫内膜不足5 mm 的阴性预测值高达96%[22]。疗效评价标准：①完全缓解，病变完全消失，间质蜕膜样变，无癌组织及不典型增生组织；②部分缓解，子宫内膜病变降级，或子宫内膜退化不完全，或呈不规则增殖子宫内膜；③疾病持续存在，孕激素开始治疗6 个月内仍有肿瘤存在；④疾病进展，治疗过程中出现肌层浸润、附件转移或出现新发肿瘤或子宫内膜病变升级，由不典型增生升级为子宫内膜癌；⑤复发，治疗获得完全缓解后，随诊过程中诊断性刮宫病理再次出现子宫内膜癌或不典型增生或影像学异常，经手术病理证实为复发。

2.3.2 妊娠时机及相关处理早期子宫内膜癌患者保守治疗妊娠率低，不孕率大于70%，可能与患者肥胖、高血压、糖尿病、PCOS、不排卵、月经不规则、功能性的卵巢肿瘤、应用大剂量孕激素、反复内膜活检损伤子宫内膜等有关[23]。然而子宫内膜癌复发率高，约为26%～36.7%[3，24]，且随着时间的延长，复发率随之升高。本例患者2017 年11 月25 日—2018 年11月16 日宫腔镜手术已随访治疗1 年，疗效评价完全缓解，病变完全消失，无癌组织及不典型增生组织，故开始指导其妊娠。考虑患者系婚后正常性生活未避孕未孕1 年余就诊，既往有原发性不孕病史，故为缩短其自然受孕时间、降低其复发可能性，建议患者于生殖中心就诊辅助生殖治疗，2020 年9 月患者成功自然妊娠。

早期子宫内膜癌患者保留生育功能相关处理如下。①完全缓解：如有生育计划，促使其尽快生育，妊娠可降低患者复发风险。无不孕史患者，可尝试怀孕3 个月，一般超过一半患者需要辅助生殖助孕，既往无排卵者，直接促排卵或采用体外受精（in vitro fertilization，IVF）；如无生育计划，继续维持治疗。延长治疗后病变仍无缓解甚至进展，建议手术切除子宫，行标准化方案治疗。②对于病变无缓解亦无进展患者，可再持续治疗，最长不超过12 个月。③疾病持续存在：若保育治疗6 个月病理示子宫内膜仍有癌灶，需完善MRI 检查排除肌层浸润、淋巴结或卵巢转移后才能继续孕激素治疗。Yamagami 等[25]通过分析82 例子宫内膜癌重复治疗患者发现，不典型增生完全缓解率为96.4%，G1 级子宫内膜癌完全缓解率为98.1%。但复发后可重复治疗几次尚无证据，治疗缓解后的复发率高，妊娠及维持治疗可以延长其复发间隔时间，复发后继续重复保守治疗可能仍然有效。④妊娠期间为高孕激素状态，分娩时发生病变的子宫内膜也会随着分娩而脱落，等同于清宫。自然分娩者产后6 周行全面诊断性刮宫，最好选择宫腔镜检查，鼓励患者产后哺乳，但这种高孕激素低雌激素的保护状态不稳定且终将消失；剖宫产者术中同时对盆腹腔脏器进行全面探查、卵巢检查，必要时予以卵巢活检，留取腹腔冲洗液送细胞学检查、盆腔淋巴结/腹主动脉旁淋巴结取样，可疑病灶活检。⑤对于完成生育的子宫内膜癌患者，国内外指南均推荐手术切除子宫或放置LNG-IUS，预防复发。

综上所述，随着年轻化子宫内膜癌发病率的上升，全球女性生育年龄的推迟以及我国“三孩”政策的放开以及患者再次生育需求的提高，年轻子宫内膜癌患者保留生育功能已成为目前国内外研究的热点及重点之一。严格把控指征、全面系统评估、定期严密随访，年轻子宫内膜癌患者保留生育功能的治疗方案才能够安全有效。随着临床经验的积累，临床基础研究进一步探索，一些极浅肌层受累、中分化、PR 阴性的年轻子宫内膜癌患者能否尝试保留生育功能治疗受到关注，需进一步进行大样本研究探索。