卵巢癌临床治疗的研究进展

储慧慧，刘倩

卵巢癌是世界上第三大常见的妇科恶性肿瘤，也是死亡率最高的妇科恶性肿瘤[1]。卵巢恶性肿瘤包括上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）、卵巢性索间质肿瘤（ovarian sex-cord stromal tumor，SCST）、卵巢恶性生殖细胞肿瘤（malignant ovarian germ cell tumors，MOGCT），其中EOC 发生率最高。另外卵巢癌也可分为卵巢浆液性囊腺癌（ovarian serous cystadenocarcinoma，OSC）、未成熟畸胎瘤（immature teratoma，IT）、黏液性囊腺癌、透明细胞癌与子宫内膜样癌等多种组织学类型。卵巢癌标准化治疗是最大限度的肿瘤细胞减灭术（debulking surgery，DS）及术后顺铂和紫杉醇为主的联合化疗方案。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）、分子靶向治疗和免疫治疗已成为卵巢癌治疗的重要组成部分[2-4]，免疫疗法的进步正在逐渐改变卵巢癌的治疗现状[5]，这给卵巢癌的治疗带来了新的希望。现对卵巢癌的最新临床治疗研究进展进行综述。

1 卵巢癌的手术治疗

1.1 早期卵巢癌的手术治疗对早期卵巢癌患者开展分期探查术主要包括盆腹腔整体探查和对腹腔冲洗液或腹水进行的细胞学检查。在术式方面，一般同时切除全子宫、双附件及大网膜。同时，早期卵巢癌患者的全面分期手术需要进行系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术。而对于低危卵巢肿瘤可切除患侧附件，保留健侧附件和子宫，以保留患者的生育能力。有研究认为，腹腔镜辅助的卵巢癌全面分期手术具有术中出血量少、术后瘢痕小、解剖关系明确和术后恢复用时短等优势，其与开腹手术相比，有明显的生存获益[6]。佘宇佳等[7]对机器人与腹腔镜在卵巢癌全面分期手术中应用的可靠性、安全性展开探究，也得出积极的结论，证实机器人与腹腔镜在卵巢癌全面分期手术中有良好的治疗效果，且并发症的发生率更低，对患者身体的损伤更小。机器人手术系统可使手术视野更清晰，便于手术操作及取出较大肿瘤标本，有望为晚期卵巢癌手术开辟新道路。

1.2 晚期卵巢癌的手术治疗国内外诊疗指南均将DS 作为晚期卵巢癌手术治疗的首选方法。而晚期卵巢癌往往由于包块巨大、肿瘤广泛转移、累及重要脏器、多器官衰竭及全身情况差等原因，若想使初次肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery，PDS）达到理想效果难度极高。为了提高手术的满意率，有学者建议，待NACT 结束，需继续实施中间型肿瘤细胞减灭术（interval debulking surgery，IDS）[8]。有多项研究发现晚期卵巢癌行IDS 较单纯行PDS 效果更好[9-10]。虽然来自随机临床试验的支持证据有限，但是系统的盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术已被广泛应用于晚期卵巢癌患者的外科治疗。但Harter 等[11]研究发现，术前和术中淋巴结正常、肿瘤病灶完整切除的晚期卵巢癌患者行系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术，与未行淋巴结清扫术的患者相比，淋巴结清扫组的中位总生存期（overall survival，OS）为65.5 个月，无淋巴结清扫组的中位OS 为69.2 个月，2 组中位无进展生存期（progression free survive，PFS）均为25.5 个月。而淋巴结清扫组较未行淋巴结清扫组术后出现严重并发症较多（如重复开腹的发生率：12.4%vs.6.5%，P=0.01；术后60 d 内死亡率：3.1%vs.0.9%，P=0.049）。可见对于晚期卵巢癌患者，若淋巴结阴性且术中达到无病灶残留，可不进行盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术。2019 美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，行DS 时，若淋巴结无肿大，则无需做切除，若淋巴结可疑肿大或肿大，则应尽量彻底切除[12]。

1.3 复发性卵巢癌的手术治疗已有研究显示，复发性卵巢癌患者预后的独立预测因素为DS 的完成度[13-14]。有研究证实，在复发性晚期卵巢癌患者肿瘤完全切除率上升的同时，其中位生存时间随之延长[15]。Coleman 等[16]进行的Ⅲ期临床试验表明，对铂敏感的复发性卵巢癌患者行二次DS，术后30 d 疾病再次复发率为9%；手术组患者3 年生存率为67%，单纯化疗组为74.1%；疾病进展或死亡危险比（手术/单纯化疗）为0.82；中位PFS 分别为18.9 个月和16.2 个月，中位OS 分别为50.6 个月和64.7 个月。这表明对铂敏感的复发性卵巢癌患者行二次DS 是可行的，术后疾病再次复发率较低，但总生存率并不比单纯化疗者高，疾病进展或死亡的危险比不能表明手术加化疗优于单纯化疗。目前认为能使复发性卵巢癌患者获益的治疗主要是实施二次DS，包括单一复发病灶或多发病灶可切净者、满意的PDS 和铂类化疗敏感型等患者[17]。

2 卵巢癌的化疗

2.1 化疗现状卵巢癌的化疗包括NACT 及术后辅助化疗。化疗方式包括静脉化疗、腹腔化疗及其他临床试验的化疗方案。目前化疗方案中首选的是紫杉醇+卡铂联合化疗方案，此疗法也适用于复发患者。ⅢC 期或Ⅳ期卵巢癌患者行IDS 与直接进行手术相比，在PFS 及OS 这两项指标上没有明显的不同（OS：49.0 个月vs.44.3 个月；PFS：15.1 个月vs.16.4 个月），但行IDS 能有效地提高手术切除率，且不增加手术并发症，相对于直接手术的患者有明显的生存获益（如生存质量更好、并发症更少）[18-19]。一般情况下，化疗方案以3～4 个疗程化疗、每3 周进行1 次为准。研究表明，紫杉醇联合卡铂比环磷酰胺联合铂类/吉西他滨、卡铂以及紫杉醇/多柔比星、铂类以及紫杉醇等方案生存率更高[20]。但大多数患者对治疗未能保持长期疗效，其原因与耐药性有关，导致总体生存率降低。

2.2 腹腔热灌注化疗腹腔热灌注化疗将热疗、化疗与腹腔灌注三者有机结合，可提高肿瘤组织对化疗药物的敏感度及肿瘤病灶对药物的吸收率；其对腹腔内游离癌细胞和微小转移灶具有机械性冲刷作用，从而能抑制肿瘤细胞再种植，可延长PFS 和OS，且不良反应发生率不高[4]。一项前瞻性随机对照试验表明，增加1 次腹腔热灌注化疗的患者PFS 和OS分别延长了3.5 个月和11.8 个月[21]。一项单中心研究表明，在行IDS 时进行腹腔热灌注化疗不会导致并发症的增加，并且不会影响患者在手术后或开始辅助治疗后的康复情况[22]。因此需要开展新的研究工作，以期前瞻性研究腹腔热灌注化疗在原发性和复发性卵巢癌患者中的作用，从而在进一步提高患者生存率的同时不损害其生活质量。

2.3 化疗耐药晚期卵巢癌患者对化疗药物的耐药性显著影响其治疗的有效性，而卵巢癌患者的耐药过程涉及诸多环节，具有一定的复杂性。在卵巢癌中，耐药的主要机制包括膜转运蛋白活性、细胞凋亡失调、自噬、肿瘤干细胞、表观遗传学和上皮-间质转化等。对于卵巢癌的化疗，顺铂是有效性最佳的细胞毒性药物。铂类的化疗主要是通过形成阻断DNA 复制的链间和链内DNA 化合物，对癌细胞产生毒性损伤。研究表明，铂化疗产生耐药性的分子机制主要是由于跨膜转运的改变导致细胞内顺铂积累减少、细胞生长促进和DNA 损伤修复途径的激活、DNA 甲基化异常、上皮-间充质上皮转化增强和顺铂内吞作用降低等[20]。最近开发出的递送Pt（Ⅳ）/BIRC5 癌基因抑制剂（siBIRC5）的多功能靶向肿瘤的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米颗粒（NPs-cRGD）[23]，可以通过多种机制促进耐药卵巢癌细胞的凋亡，包括增加细胞药物蓄积、通过siBIRC5 逆转抗凋亡作用以及提高活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平。例如，NPs-cRGD 中的顺铂消耗了谷胱甘肽（glutathione，GSH），从而增加了药物蓄积，有效地提高了Pt(Ⅱ)的水平。随后Pt(Ⅱ)与卵巢癌细胞DNA 的结合阻止了基因的表达并上调了p53 的表达，从而诱导线粒体凋亡途径。GSH 活性的降低和Pt(Ⅱ)的产生进一步促进了高水平的ROS 诱导细胞凋亡。有研究表明肌动蛋白样6A（actin-like 6A，ACTL6A）可促进顺铂诱导的DNA 损伤修复[24]，使得组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂治疗铂耐药具有可行性。Mukherjee 等[25]通过靶向去除高迁移率族蛋白B3（high-mobility group box 3，HMGB3）增加肿瘤细胞对铂类药物的敏感性。该研究表明靶向去除HMGB3是克服卵巢癌化学耐药性的潜在治疗策略。另有研究发现，纺锤体驱动蛋白（kinesin spindle protein，KSP）小干扰RNA（siRNA）/紫杉醇负载的聚乙二醇化阳离子脂质体在卵巢癌中可克服对KSP 抑制剂的耐药性[26]，这可能作为改善紫杉醇在癌症耐药性中治疗效果的有效方法。因此，挖掘可改善化疗耐药的卵巢癌患者预后的疗法为当前与今后亟待攻克的难题。

2.4 NACT晚期卵巢癌的标准治疗方法是PDS和术后辅助化疗。来自EORTC 55971 研究（将1998年9 月—2006 年12 月欧洲的670 例已确诊的ⅢC或Ⅳ期卵巢癌患者随机分为NACT 组及PDS 组进行观察）和CHORUS 试验（将2004 年3 月1 日—2014 年5 月31 日英国和新西兰的552 例晚期卵巢癌患者随机分为NACT 组及PDS 组进行观察）数据分析显示，NACT 和PDS 在晚期卵巢癌中的总生存率相似，而在Ⅳ期卵巢癌患者中接受NACT 的妇女生存率更高[19]。这项经过长期随访的研究表明，NACT 对于ⅢC～Ⅳ期卵巢癌患者，特别对就诊时肿瘤负荷高或表现状态差的患者是一种有价值的治疗选择，而只有在特殊情况下且疾病易于切除的Ⅳ期患者才应该进行PDS。明茗等[27]对NACT 与PDS 治疗卵巢癌疗效和安全性的Meta 分析显示，NACT 减瘤效果和安全性优于PDS，但两种方案OS 和PFS相当。未来仍需大样本、多中心、高质量的随机对照试验进一步阐明NACT 与PDS 的疗效，为临床实践提供更科学的循证理论依据。

3 卵巢癌的靶向治疗

3.1 多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制剂PARP 抑制剂为近年出现并广泛应用的一类靶向药物，研究证实此类药物在控制新诊断的卵巢癌方面发挥着重要作用，且影响随后的治疗选择[28]。人体细胞DNA 损伤的修复主要通过以下途径完成：2 种双链断裂修复方式（非同源末端连接、同源重组修复）、4 种单链断裂修复方式（跨损伤修复、错配修复、核苷酸切除修复及碱基切除修复）。其中碱基切除修复是PARP 的重要组成部分，抑制PARP 可阻断碱基切除修复，从而促进DNA 断裂单链集聚，形成双链断裂[29]。PARP 抑制剂对于PARP 的作用机制主要体现在以下两方面：①对此酶活性具备抑制作用，对单链DNA 的损伤修复起到抑制作用，由此导致双链DNA 受损加剧；②对单链DNA 断裂位点部位的PARP 可有捕捉作用，使其无法从DNA 断裂位点处解离，从而阻断后续DNA 的修复[30]。应用较为广泛的PARP 抑制剂包括奥拉帕尼、维利帕尼与尼拉帕利。2018 年在SOLO1Ⅲ期试验中，对于接受过手术和术后标准方案化疗的乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突变的晚期卵巢癌患者使用PARP 抑制剂奥拉帕尼后，可显著提高PFS，与使用安慰剂相比，奥拉帕尼可使疾病进展或死亡的风险降低70%[2]。目前也正在探索PARP 抑制剂同铂类、抗血管生成药物以及免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的联合用药。例如，在复发的铂敏感性卵巢癌中，西地尼单抗/奥拉帕尼联合较单药奥拉帕尼显著延长患者PFS。同时，西地尼单抗/奥拉帕尼联合用药也可显著增加没有BRCA1/2 突变患者的PFS 与OS[31]。

3.2 抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体在肿瘤发生、进展及转移的过程中，肿瘤新生血管的产生和形成起主要作用，而在血管产生方面，VEGF 所起的作用最大，其能够结合VEGF 受体，使肿瘤新生血管尽快产生，由此使腹膜血管通透性提高，导致卵巢癌患者腹水的形成。因此，阻断肿瘤中VEGF 与VEGF 受体的相互作用能够有效抑制肿瘤新生血管的形成，使肿瘤血液供应减少从而导致肿瘤缩小。目前针对该靶向治疗研究最多的是贝伐单抗——重组人源化免疫球蛋白单克隆抗体，其对于VEGF 与其受体间的相互作用具有积极防御效能，使异常的肿瘤新生血管系统得到完全纠正，提高卵巢癌治疗的有效性。另外还有阿柏西普以及抑制多靶点的药物相继出现，如西地尼布、帕唑帕尼、舒尼替尼和促血管生成素抑制剂等。研究证明，相较于仅采取化疗手段，化疗+贝伐单抗疗法，能够使患者PFS 大幅提升[32]。

4 卵巢癌的免疫治疗

4.1 细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂CTLA-4 抑制剂是表达于T 细胞表面的一种跨膜受体，与CD28 高度同源且共享配体，作用于免疫系统激活早期，调控T 细胞启动[33]。此受体的关键抑制剂涉及两类，其一为伊匹单抗（Ipilimumab），其二为曲美单抗（Tremelimumab），前者是美国在2011 年首个许可上市的ICI，属于抗此抗体的全人源化IgG1单抗，其作用包括增加淋巴细胞数量、增强CD4+T 细胞表面诱导性共刺激分子表达以及增强T 细胞对肿瘤特异性抗原的免疫反应。后一类抑制剂为抗此抗体的全人源化IgG2 单抗，其与Fc 受体亲和力较低，因此在抑制CTLA-4 效能上表现不佳，但两种药物用于治疗卵巢癌的数据均有限。

4.2 程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）抑制剂在肿瘤免疫微环境中，PD-1 为T 细胞共抑制受体中的一类，程序性死亡配体1（PD-L1）则是其发挥作用的重要配体，在肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的能力方面二者发挥着重要作用。对二者间的信号转导加以阻断，能够使机体免疫力提升，同时对抗肿瘤活性能施以有效介导。有研究证实，PD-1与PD-L1 结合，对T 细胞增生、细胞因子生成与肿瘤杀伤有负向调控作用，会降低T 细胞在抗肿瘤方面的免疫能力，由此使肿瘤加快发展[34]。

在提升T 细胞抗肿瘤能力上，PD-1 抑制剂主要作用机制为阻断PD-1/PD-L1 通路的信号传导，释放抑制性信号。PD-1 抑制剂应用广泛的有两类，其一是纳武单抗，其二是派姆单抗，两者结合于PD-1的不同结构域发挥作用。研究表明，EOC 的不良预后与肿瘤细胞内PD-L1 水平显著相关，这也是卵巢癌免疫治疗的应用基础[35]。PD-L1 抑制剂主要有两种，其一为阿特珠单抗（Atezolizumab），其二为阿维单抗（Avelumab），同样是抑制PD-L1 与PD-1 之间的相互作用，由此使机体适应性免疫应答活化。

ICI 的出现是近年来癌症研究领域的重大突破，在治疗诸多不同癌症中，其虽然都存在较高应用率，然而目前经卵巢癌临床试验证实，其在临床疗效方面上尚不足。要提高ICI 的疗效，一方面需要寻找预测免疫治疗效果的生物标记物如PD-L1、微卫星不稳定性/错配修复（MSI/MMR）和肿瘤基因突变负荷（tumor mutation burden，TMB）等，从而实现个体化免疫治疗；另一方面联合其他抗癌疗法也有望产生协同作用，如ICI 联合化疗及靶向治疗等。

5 结语

手术治疗是目前公认的治疗卵巢癌的最佳方法，将铂紫杉醇类化疗药作为手术的辅助治疗，可以明显提高卵巢癌治疗的有效性，同时对于此类患者的生存可发挥更为显著的促进作用。但与此同时必须考虑到一些癌症患者体内的肿瘤细胞具有较差的分化性，使得化疗药难以发挥药效，而且患者进行多次化疗后体内会出现耐药性，所以无法取得预期的疗效。近年来，人们更多地尝试手术、化疗、靶向治疗以及免疫治疗等多方面联合的精细治疗方法，随着生物治疗越来越得到重视，这种精细的治疗方法也会更好地发展。今后PARP 抑制剂、抗VEGF 单克隆抗体以及ICI 的联合应用成为研究热点，部分方案展现出较好的临床应用前景，为延长卵巢癌患者的无铂、无化疗间期提供了更多的选择。