林奇综合征患者子宫内膜癌及卵巢癌的筛查与预防

杨子慧，刘新宇，杨曦，文佳，张琼琼，廖秦平

林奇综合征（Lynch syndrome，LS）是一种常染色体显性遗传的癌症易感综合征，其是由DNA 错配修复（mismatch repair，MMR）基因功能缺失引起，最终导致基因组中高度重复DNA 序列不稳定，即微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI），关键区域的MSI 则会对正常信号通路转导、基因翻译与转录以及蛋白修饰表达等产生影响，最终导致肿瘤发生[1]。主要的MMR 蛋白有DNA 错配修复蛋白1（MutL homolog 1，MLH1）、MLH2、MLH6 及PMS2 等，这些蛋白遗传致病性变异易使携带者感染多发性恶性肿瘤，特别是子宫内膜癌、结直肠癌和卵巢癌，通常比在同一部位发生的散发肿瘤发病年龄更小[2]。研究发现，LS 是大多数遗传性子宫内膜癌和结直肠癌的病因[3]。近年研究发现，LS 相关性子宫内膜肿瘤的特点是大量免疫细胞浸润，因此对免疫治疗非常敏感[4]。早期筛查及预防LS 相关子宫内膜癌及卵巢癌不仅有利于患者自身，还可以提示其直系亲属早筛查、早预防，从而获得LS 及其相关子宫内膜癌及卵巢癌的治疗机会。因此，现就LS 相关子宫内膜癌及卵巢癌的筛查与预防研究进展进行综述。

1 LS 相关子宫内膜癌、卵巢癌发病概述

对于患有LS 的女性来说，患妇科肿瘤的风险较高，不亚于患结肠癌的风险。患有LS 的女性患子宫内膜癌终生风险为40%～60%，患卵巢癌的终生风险为4%～24%[5]。子宫内膜癌或卵巢癌可以是女性LS的首发恶性肿瘤，也可以是第二原发恶性肿瘤。文献报道，在同时患有结肠癌和妇科肿瘤的LS 妇女的研究中，50%的LS 患者以妇科肿瘤为前哨癌[1]。研究表明60%的LS 患者会以妇科恶性肿瘤为首发恶性肿瘤[2]。近十几年的研究主要集中在描述LS 相关子宫内膜癌和卵巢癌的病理类型。

1.1 LS 相关子宫内膜癌与LS 相关的子宫内膜癌可以发生在不同的年龄范围，但确诊时的平均年龄较年轻。有研究报道，LS 女性患子宫内膜癌的平均诊断年龄为49 岁（26～87 岁），2011 年法国40 家癌症研究所的报告显示LS 女性患子宫内膜癌的平均年龄为47.5 岁（29～73 岁）[6]。据报道，LS 相关子宫内膜癌的组织病理学主要是子宫内膜样腺癌，但也可以看到非子宫内膜样腺癌的亚型（包括透明细胞、乳头状浆液性等）[7]。虽然子宫下段（lower uterine segment，Lus）子宫内膜癌在所有子宫内膜癌中比例不到5%，但患有Lus 子宫内膜癌的女性患LS 的风险很高，Lus 子宫内膜癌在LS 女性中发生比例更高的原因尚不清楚。

1.2 LS 相关卵巢癌Bonadona 等[6]报道LS 女性终生患卵巢癌的风险为8%（95%CI 为2%～39%）。德国和荷兰的联合队列研究专注于除结直肠和子宫内膜外的LS 相关癌症风险，发现LS 女性终生患卵巢癌风险为8%（95%CI 为5.8%～10.3%）[8]。LS 相关卵巢癌终生并发其他癌症的概率为6%～12%[9-10]。与LS相关的卵巢癌的诊断年龄也比散发性卵巢癌人群年轻[11-13]。据报道，与LS 相关的卵巢癌的平均诊断年龄为45 岁（26～79 岁）[9]。Watson 等[14]发现与LS 相关卵巢癌表现出各种组织病理亚型，主要但不完全是上皮性和浸润性的卵巢癌，其中22%表现为同步的原发性子宫内膜癌。

2 LS 相关子宫内膜癌、卵巢癌的筛查

2.1 LS 相关子宫内膜癌的筛查在普通人群中没有子宫内膜癌筛查的建议，因为大多数子宫内膜癌患者都有症状（不规则阴道出血），并且在早期被诊断出来。由于患有LS 的妇女存在较高的终生子宫内膜癌患病风险，有研究人员提出了针对LS 患者子宫内膜癌的筛查方法。然而，这些研究大多是小型单一机构研究，没有随机化的前瞻性数据可用于指导实践[15]。

2.1.1 LS 相关子宫内膜癌经阴道超声筛查早期关于使用经阴道超声（transvaginal ultrasound，TVS）作为女性LS 筛查方式的研究并不成功。绝经前妇女在整个月经周期中，经阴道超声检查的子宫内膜厚度差异较大，而这些妇女在接受筛查的患者中占很大比例。研究表明，作为子宫内膜癌的筛查手段，TVS 缺乏敏感性[16]。

2.1.2 LS 相关子宫内膜癌活检筛查随后的研究集中在通过子宫内膜活检筛查患有LS 相关的妇科肿瘤。Renkonen-Sinisalo 等[17]报道了175 例患有LS的妇女，在每年1 次的子宫内膜活检筛查中检出11例子宫内膜癌患者。与那些出现症状的子宫内膜癌妇女相比，LS 妇女筛查出的子宫内膜癌有的已发展到晚期。此外，Järvinen 等[18]的一项研究描述了子宫内膜活检的长期效果，在103 例LS 女性队列中，每年进行1 次的TVS 和子宫内膜活检筛查，在11.5 年随访后，虽然通过TVS 和子宫内膜活检筛查确定了一些子宫内膜癌和卵巢癌，但监测子宫内膜癌的效果很难证明，因为子宫内膜癌的结局往往是良好的，即使对那些未经筛查但有症状的妇女来说也是如此。有研究对41 例LS 妇女进行门诊宫腔镜引导下的子宫内膜活检（outpatient hysteroscopy and endometrial sampling，OHES），4 例妇女在活检中发现子宫内膜癌或非典型子宫内膜增生，对这4 例妇女随访22 个月，期间均无恶性肿瘤发生[19]。另有研究提出了采用子宫内膜冲洗液进行MSI 分析的方法来筛选LS 患者是否患有子宫内膜癌[20]。门诊宫腔镜检查和子宫内膜冲洗都有可能作为LS 妇女的门诊筛查选择，但对于通常在早期出现症状的癌症是否有必要进行筛查仍然有待探讨。目前针对LS 患者采用子宫内膜活检作为筛查手段仅是共识意见，一般建议从30～35岁开始每年进行一次子宫内膜活检，或者在家族中最早被诊断为子宫内膜癌年龄的5～10 年之前开始每年做一次子宫内膜活检，患有LS 的妇女应特别针对与子宫内膜癌相关的症状进行咨询，包括绝经后出血或者绝经前不规则出血。

2.1.3 LS 相关子宫内膜癌MSI 及MMR 筛查据估计，20%～40%的子宫内膜癌具有微卫星高不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）状态或MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2）的表达缺失[21]。子宫内膜癌中MMR 缺失最常见的原因是通过MLH1 启动子甲基化导致MLH1 蛋白的零星表观沉默。由于MMR 蛋白的遗传突变与LS 发病密切相关，使得MSI 甲基化检测、MMR 蛋白免疫组织化学染色及MLH1 启动子高甲基化（MLH1 promoter hypermethylation，MLH1-hyper）分析在相关的肿瘤筛查中得到了广泛的采用[3,22]。目前基因检测平台可以检测到目前已知的大多数类型的基因突变，通量高及速度快[23]。有研究提出，无论什么时候出现MMR缺陷，即MMR 蛋白表达缺失、MSI 以及MLH1 缺失、MLH1-hyper 缺失的肿瘤，都应该进行细胞分析，然后对4 个MMR 基因进行测序，以了解相关基因及蛋白表达变化，从而进行个体化预防及治疗[22]。

2.2 LS 相关卵巢癌的筛查Takeda 等[24]通过筛查患者的临床和家族史，采用美国妇科肿瘤学会标准（2007）和LS 基因突变预测模型进行风险评估，认为这种筛查策略可能对这些患者的诊断有效。目前，LS相关卵巢癌基因测序已使其对新的肿瘤进行体细胞突变测序成为可能，已经有部分研究将基因测序作为筛查LS 相关卵巢癌的方法之一[25]，但由于筛查成本较高，其大规模推广价值还有待考证。

级联筛查是近年来提出的通过对双亲患有遗传疾病的子女进行遗传咨询以及相关检测从而进行筛查的方法。级联研究通过考虑家庭影响以及以家庭为基础进行的相关筛查干预，利用专业的医生团队给予专业的指导及跨学科研究，从而最大限度地筛查出潜在的LS 相关子宫内膜癌和LS 相关卵巢癌。完善的级联遗传筛查的成本效益较好，这也是进一步推动级联筛查的必要性和重要性所在[26]。

3 LS 相关子宫内膜癌、卵巢癌的预防

3.1 LS 相关子宫内膜癌的药物预防一项大型的癌症研究指出口服避孕药的妇女相对于未口服避孕药的妇女，患子宫内膜癌的风险降低了50%[27]。Crosbie 等[28]在51 例患有LS 妇女中进行了一项前瞻性的子宫内膜癌预防研究，检测了口服避孕药或醋酸甲羟孕酮短期治疗前后的子宫内膜增殖标志物的变化情况，使用3 个月后两种治疗均导致增殖标志物（Ki-67）下降，服用口服避孕药或醋酸甲羟孕酮后子宫内膜发生典型的组织学变化，包括子宫内膜间质细胞蜕膜化和腺体萎缩。这些研究提示口服避孕药和醋酸甲羟孕酮是LS 妇女罹患子宫内膜癌合理的预防药物。

3.2 LS 相关卵巢癌的药物预防有研究指出，口服避孕药在具有一般风险的妇女中降低了50%的卵巢癌发病风险[29]。虽然数据有限，但口服避孕药可能是LS 妇女子宫内膜癌和卵巢癌风险的重要预防选择。

3.3 LS 相关子宫内膜癌、卵巢癌的手术预防鉴于LS 妇女患子宫内膜癌和卵巢癌的风险增加，以及这些癌症筛查的局限性，为降低子宫内膜癌和卵巢癌的罹患风险而进行的全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术（total hysterectomy and bilateral salpingooophorectomy，THBSO）也是无生育要求的LS 患者的一个重要的预防LS 相关妇科癌症的方法[9]。

THBSO 已经被多个研究组织认为是一种降低风险的选择，已经完成生育的LS 妇女可以考虑采取此项预防措施。绝经前THBSO 会导致提前绝经，医生和患者应该考虑手术时机和术后医疗管理的选择。Bonadona 等[6]发现，40 岁以上患者子宫内膜癌的累积风险不超过2%，卵巢癌的累积风险不超过1%，这表明预防工作应该集中在40 岁及以上的女性。为了在降低THBSO 风险的同时解决隐匿性子宫内膜癌的可能性，建议术前进行子宫内膜活检。如果一名妇女已知患有LS，并且还需要结肠手术，可以同时进行THBSO。

由于子宫内膜癌经常表现为异常阴道出血等症状，而且子宫内膜癌的存活率很高，目前尚不清楚LS 妇女的子宫内膜癌预防手术会在多大程度上影响其发病率和死亡率。虽然筛查结肠镜检查已被证明可以降低LS 患者的结直肠癌发病率和死亡率，但关于LS 患者进行THBSO 的研究数据较少。有学者研究了妇科癌症筛查对患有LS 的妇女群体的影响，发现2 例患有LS 的妇女在筛查后的1 年内被诊断出患有卵巢癌，随后死亡，并认为这加强了患有LS的妇女在生育完成后考虑降低风险进行THBSO 的意识[23,30]。

综上所述，现已广泛认同患有LS 的妇女患子宫内膜癌的风险增加。尽管没有明确的疗效数据支撑，但对于没有做好手术预防准备的患有LS 的妇女，每年可以进行子宫内膜活检和TVS 检查子宫、卵巢是有必要的。口服避孕药是普通人群中子宫内膜癌和卵巢癌的有效预防措施，相关生物标记物研究支持将其用于患有LS 的妇女。THBSO 手术预防的明显益处也得到了初步认定，但对于其术前沟通及术后随访支持是有必要的，而这些措施对提高患者生存质量有着积极意义[31]。最后，对于这些高危人群应充分在考虑患者情况下制定合理的筛查和预防策略。