未分化结缔组织病与反复妊娠丢失的研究进展

张钰，徐玲

2017 年欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）定义反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss，RPL）是连续发生2 次或2 次以上的妊娠丢失，含生化妊娠，但不包括已知的异位妊娠和葡萄胎[1]。RPL的病因极其复杂，涉及遗传、解剖、内分泌、免疫、凝血及感染等多方面，且仍有30%～40%的RPL 病因不明，给女性及其家庭带来巨大的身心痛苦，因此积极寻找RPL 的病因并给予精准的干预尤为重要。

随着RPL 免疫学病因的研究进展，发现未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）与RPL 间具有复杂的联系[2]。UCTD是具有一项以上结缔组织病（connective tissue disease，CTD）的症状或体征，以及一种以上自身抗体阳性，但又不符合任何其他CTD 诊断标准的自身免疫病[3]。UCTD 可能是CTD 的早期阶段，约30%的UCTD 最终会进展为某种确定的CTD，妊娠是UCTD进展为CTD 的重要诱因。为研究UCTD 与RPL 间的内在关系，理解RPL 与UCTD 关联的免疫学机制，探讨UCTD 患者备孕期、妊娠期和产后的全程管理，现对近年此方面的文献作一综述，以加强妇产科和风湿免疫科医生对RPL 与UCTD 关系的认知，便于两科医生开展多学科合作，规范化诊治和管理RPL合并UCTD 的患者，以保障母胎安全。

1 UCTD 增加RPL 的发生风险

随着循证医学证据的逐渐累积，UCTD 患者罹患RPL 的风险增加的结论得到广泛认可。1996 年Stephenson 等[4]首次报道了一项对197 例UCTD 患者进行的前瞻性队列研究，发现UCTD 患者是发生RPL 的高风险人群。2012 年Spinillo 等[5]报道了一项长达5 年的队列研究，纳入2 458 例早孕妇女，以评价妊娠合并UCTD 的发生率以及UCTD 对妊娠结局的影响。研究结果表明早孕合并UCTD 的发生率高达2.5%（62/2 458），显著高于早孕合并CTD 的发生率（0.98%，24/2 458）。CTD 孕妇妊娠不良事件的发生风险显著高于健康孕妇（OR=4.57，95%CI：1.57～13.57，P=0.004），其中妊娠丢失3 例（12.5%），妊娠期糖尿病2 例（8.33%），胎儿生长受限3 例（12.5%），早产3 例（12.5%），小于胎龄儿4 例（16.67%），新生儿低出生体质量1 例（4.17%）。UCTD 组不良妊娠事件的发生率同样高于健康孕妇（OR=2.81，95%CI：1.29～6.18，P=0.008），包括妊娠丢失2 例（3.23%），子痫前期7 例（11.29%），妊娠期糖尿病2 例（3.23%），胎儿生长受限5 例（8.06%），早产2 例（3.23%）。从母胎不良妊娠结局的总体发生率来看，妊娠合并UCTD 对母胎的影响虽不如CTD 严重，但育龄期女性UCTD 的发生率却显著高于CTD，且发生妊娠丢失和母胎不良事件的风险又显著高于健康孕妇，故UCTD 与RPL 以及母胎不良结局的关系必须要引起妇产科和风湿免疫科医生的重视和关注。2020 年Radin 等[6]开展了一项早孕合并UCTD 的多中心队列研究，在133 例UCTD 患者的244 次妊娠中，UCTD对母体和胎儿的影响明确。胎儿不良妊娠结局包括12 周前的胚胎停育45 例（20.1%），20 周后的宫内死胎2 例（0.9%），胎儿生长受限6 例（2.7%）。母体不良结局包括子痫前期5 例（2.2%），妊娠期高血压11 例（4.9%）和妊娠期糖尿病12 例（5.4%）。该研究认为UCTD 患者罹患RPL 风险增加的原因在于一方面妊娠本身增加了UCTD 疾病复发和进展的风险；另一方面UCTD 相关的自身抗体可导致母胎免疫耐受异常和胎盘微血栓形成。

2 RPL 与UCTD 相关的免疫学病因

临床常见的CTD 包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥综合征（Sjogren′s syndrome，SS）、抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）和类风湿性关节炎（rarthritis，RA）等。关于CTD 对母胎不良妊娠结局的影响已广泛引起妇产科和风湿免疫科医生的共同关注，国内外近年也已经出台了多个指南或共识[7]，但有关UCTD 与妊娠关系的临床研究和综述仍较少。

目前的研究证据支持，妊娠本身可以导致25%～30%的UCTD 复发，5%～10%的UCTD 可进展为确定的CTD[8]。Castellino 等[9]追踪了50 例妊娠前诊断为UCTD 的患者，从妊娠试验阳性随访至产后6 个月，结果发现UCTD 患者合并妊娠时，32%（16/50）的患者病情复发，10%（5/50）在产后进展为CTD，而同期未妊娠的UCTD 患者仅11%（6/53）病情复发，2%（1/53）进展为CTD。Zucchi 等[10]随访81 例UCTD 患者的100 次妊娠，有11%自然流产，13%病情复发，3%进展为SLE 伴肾脏损害；该研究认为UCTD 的复发和进展与自身抗体是否阳性以及妊娠前免疫状态是否稳定密切相关。大量研究证实，UCTD 常见的自身抗体与RPL 的发生密切相关，包括抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、抗可提取性核抗原（extractable nuclear antigen，ENA）抗体、抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APA），其 中APA 和 抗ENA 抗体与RPL 的关系更为密切。

2.1 ANA 与RPLANA 是一组对细胞核内的DNA、RNA、蛋白或这些物质的分子复合物产生的自身抗体。2020 年1 篇荟萃分析纳入21 项研究5 068例样本（2 683 例RPL 患者和2 355 例健康孕妇），RPL 患者ANA 阳性率为22.0%（591/2 683），健康孕妇ANA 阳性率为8.3%（196/2 355），RPL 患者ANA阳性率显著高于健康孕妇（OR=2.97，95%CI：1.91～4.64，P＜0.000 01），且ANA 阳性与RPL 的发生密切相关（OR=3.27，95%CI：2.01～5.31，P＜0.000 01）[11]。另有研究表明ANA 从3 个方面机制诱发妊娠丢失。ANA 可引起炎症小体NOD 样受体蛋白3 活化，促进白细胞介素1β 介导的炎症反应发生，从而使子宫内膜容受性降低，影响胚胎着床[12]；ANA 介导炎症反应产生的细胞因子（如肿瘤坏死因子α、干扰素α）可激活母胎界面自然杀伤细胞，从而破坏了母胎免疫耐受机制，导致胚胎丢失[13]；ANA 可干扰母体凝血系统，引发胎盘局部血管微血栓形成，胎儿因缺血缺氧而死亡[14]。

2.2 抗ENA 抗体与RPL抗ENA 抗体谱包括抗Sm 抗体、抗双链DNA 抗体、抗核糖核蛋白抗体、抗核糖体P 蛋白抗体、抗SSA/Ro 抗体、抗SSB/La 抗体、抗Scl-70 抗体、抗Jo-1 抗体和抗着丝点抗体等。李东明等[15]利用免疫印迹法检测1 734 例自然流产史女性的血清抗ENA 抗体谱，以正常生育史女性203例为对照，结果显示自然流产组和对照组抗ENA 抗体阳性率分别为17.99%和4.43%，该研究认为抗ENA抗体与自然流产的发生密切相关，抗ENA 抗体谱的筛查可为RPL 的免疫学病因诊断提供依据。有研究发现抗ENA 抗体谱中的抗SSA/Ro 抗体和（或）抗SSB/La 抗体在妊娠第16～30 周可透过胎盘屏障进入胎儿体内，与富含SSA/Ro 和SSB/La 抗原的胎儿心脏组织结合，造成胎儿先天性心脏传导阻滞（congenital heart block，CHB）[16]。Ambrosi 等[17]报道未经治疗的CHB 胎儿或新生儿的死亡率可高达14%～34%，即使存活也需要手术植入心脏起搏器。

2.3 APA 与RPL经典的APA 包括3 项：狼疮抗凝物（Lupus antibody，LA）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）IgG 和IgM、抗β2 糖蛋白1 抗体（antiβ2 glycoprotein antibody，抗β2-GP1）IgG 和IgM。有临床意义的APA 是指至少间隔12 周2 次APA 阳性。23.8%～52.3%的APS 会发生妊娠丢失，RPL 是育龄期APS 患者最常见的临床表现[18]。RPL 的发生与APA 所致的血栓形成密切相关，APA 可通过与内皮细胞、血小板、绒毛外滋养细胞表面的磷脂结合，磷脂依赖的内皮细胞凝血过程被激活，血小板黏附聚集能力增强，滋养细胞侵入受阻，最终导致胎盘局部微血栓形成，胎儿发育受到影响[19]。另外，APS 患者补体系统的过度激活同样被认为是RPL 发生的重要机制。Girardi 等[20]通过对RPL 和胎儿生长受限的小鼠研究发现，活化后的补体片段C5a 可促进血浆可溶性血管内皮生长因子受体1（sVEGFR-1）的释放，从而导致母鼠的自然流产和鼠胎生长受限。

3 RPL 病史人群中UCTD 的筛查和诊断

鉴于RPL 人群合并UCTD 的风险显著增加，妇产科医生在对有RPL 病史的患者进行病因学筛查时应考虑到其患UCTD 的可能性，同时进行UCTD相关的病因学筛查。筛查方法主要包括UCTD 相关的症状体征筛查和UCTD 常见自身抗体的血清学筛查[21]。UCTD 常见的症状体征包括关节肿痛、雷诺现象和皮肤黏膜损害，其中口干、眼干、面部红斑、光过敏和反复发作的口腔溃疡是疾病进展初期比较有代表性的症状和体征。自身抗体的检测对诊断UCTD有关键意义。通常认为，UCTD 患者自身抗体阳性的检出可早于临床症状体征的出现，因此对于RPL 患者而言，即使没有明显的UCTD 症状和体征，也一定要筛查ANA、抗ENA 抗体和APA。

对于在RPL 的病因筛查中自身抗体阳性而缺乏典型CTD 症状的患者究竟应诊断为免疫相关性RPL 还是诊断为UCTD，临床上仍存在争议。吕良敬等[22]认为可以诊断为UCTD 或自身免疫型RPL，强调要重视RPL 患者UCTD 的诊断，认为只有这样方能引起产科和风湿免疫科医生的重视，以便通过多学科合作对此类患者进行全程的产科和免疫学指标的监测。本文笔者建议妇产科医生将RPL 病因筛查中确诊的UCTD 患者在备孕期转诊至风湿免疫科，由风湿免疫科医生明确诊断并给予规范化的免疫干预治疗，让UCTD 患者在免疫状态稳定后再妊娠，以减少RPL 的复发。

4 UCTD 患者备孕期的免疫干预

UCTD 患者在强调早期诊断的同时要实施早期干预。风湿免疫科医生需要重视UCTD 增加RPL 和母胎不良妊娠结局的风险，在UCTD 患者备孕前和妊娠期间给予积极的免疫学干预。Spinillo 等[23]选取41 例妊娠11～14 周新诊断的UCTD 孕妇，同时选择82 例健康孕妇为对照组，结果显示UCTD 孕妇更易发生RPL，发生率约为9.5%；而对照组的发生率仅为1.2%（P=0.000 4）。UCTD 孕妇中，既往发生≥1 次自然流产的孕妇比例高于对照组（39.0%vs.9.8%，OR=5.92，95%CI：2.1～17.8）。校正既往妊娠丢失的影响后，新诊断UCTD 孕妇生育小于胎龄儿的风险仍高于对照组（30.0%vs.13.8%，95%CI：1.03～7.06），合并妊娠不良事件的风险也高于对照组（39.0% vs.13.4%，95%CI：1.59～9.49），包括早产、低出生体质量儿、子痫前期和妊娠晚期胎儿丢失。提示妊娠前已确诊的稳定UCTD 孕妇发生妊娠不良事件的风险仅轻度增加，而在妊娠期新诊断的UCTD 孕妇发生妊娠不良事件的风险明显增加。上述队列研究后续又扩大样本量，纳入了131 例妊娠后诊断UCTD 的孕妇，其中发生胎儿生长受限或子痫前期的风险较对照组升高4 倍[24]。

大多数UCTD 患者在备孕期可通过羟氯喹联合应用小剂量的糖皮质激素控制症状，很少需要使用免疫抑制剂。已有研究表明，每日5～10 mg 的甲泼尼龙和0.2～0.4 g/d 的羟氯喹可提高受精卵着床率，延缓UCTD 进展为CTD，同时改善妊娠结局[25]。另有研究也证实，羟氯喹在抗SSA/Ro 和（或）抗SSB/La 抗体阳性患者中可减少CHB 的发生率[26]；在APA 阳性患者中可提高活产率，降低妊娠并发症的发生率[27]。但因羟氯喹起效缓慢，需用药2～3 个月才见效，因此建议UCTD 患者于计划妊娠前3～6 个月服用羟氯喹0.2～0.4 g/d，待病情稳定后再妊娠，并在妊娠期持续使用，应用至产后3 个月[28]。2018 年《低分子肝素防治自然流产专家共识》指出对于合并UCTD 的RPL患者妊娠期应密切关注凝血指标的变化，一旦出现易栓倾向，应及时给予低分子肝素进行干预，同时根据凝血指标适时调整剂量[29]。对APA 阳性尚未达到APS 诊断标准且既往单用阿司匹林发生妊娠不良事件的UCTD 患者推荐联合使用阿司匹林和预防剂量低分子肝素。妊娠期若疾病进展或发生免疫相关严重并发症时，可以使用硫唑嘌呤、他克莫司或环孢素等妊娠期相对安全的免疫抑制剂，也可考虑加用静脉免疫球蛋白和血浆置换等治疗。

5 规范UCTD 患者妊娠的全程监测和管理

鉴于UCTD 的疾病特点及在妊娠期进展为CTD的风险，母胎并发症（妊娠丢失、子痫前期、胎儿生长受限）的发生风险显著增加。因此RPL 患者确定UCTD 诊断后，在备孕期、妊娠期和产后一段时间内应由妇产科和风湿免疫科医生共同监测管理，以保障母胎安全。

2017 年欧洲风湿病防治联合会（European League Against Rheumatism，EULAR）推出了《患有SLE 伴或不伴APS 女性患者在计划生育以及女性健康等方面管理的推荐》，可以作为UCTD 患者妊娠期监测和管理的参考[30]。该指南建议关于母体安全性的监测，风湿科医生应每4～8 周随访1 次，通过询问症状和检测自身抗体以监测UCTD 有无进展；产科医生应每月随访1 次，包括常规产科检查和妊娠期并发症的严密监测。有关胎儿安全性的监测，推荐多普勒超声分别在妊娠早期（11～14 周）、妊娠中期（22～24 周）和妊娠晚期每月监测1 次，监测的内容包括脐动脉、子宫动脉、静脉导管和大脑中动脉的血流参数。对于抗SSA/Ro 抗体和（或）抗SSB/La 抗体阳性的孕妇，应在妊娠16～26 周每周或每2 周进行1 次胎儿心脏彩色超声检查，妊娠27～34 周每2 周进行1 次胎儿心脏彩色超声检查。

6 结语

RPL 是UCTD 一个常见且重要的临床表现，UCTD 是RPL 一个隐匿且严重的病因。UCTD 患者罹患RPL 的风险增加，RPL 人群合并UCTD 的风险同样增加。考虑到UCTD 是RPL 人群重要的免疫学病因，且在妊娠期有进展为CTD 的可能，妇产科医生诊治RPL 患者时应进行积极系统的UCTD 筛查，以早期诊断UCTD。RPL 合并UCTD 的患者应由风湿免疫科和妇产科医生开展合作，在妊娠前、妊娠期、分娩期及产后通过早期识别、严密监测和合理用药来保障母胎的安全，尤其是UCTD 病情进展或发生免疫相关严重并发症时，更需要开展多学科合作诊疗以保障母胎安全。目前国内外有关UCTD 与RPL关系的基础和临床研究仍较少，期待未来有更多循证医学证据为临床医生的医疗实践决策提供指导。