新型冠状病毒肺炎与妊娠

朱冉冉，艾丽敏，张丽颖

新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）自发生以来在全球多点暴发，疫情快速蔓延。自2019 年12 月初以来，COVID-19 在中国流行。目前国内疫情基本得到控制，国外依然比较严重[1]。2020 年1 月7 日，中国科学家确定疫情的病原体是一种以前不为人知的冠状病毒，并将其命名为2019 年新型冠状病毒（2019 novel coronavirus，2019-nCoV）[2]。2020 年2 月11 日，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）总干事谭德塞在瑞士日内瓦宣布，将新型冠状病毒感染的肺炎命名为“COVID-19”[3]，国际病毒分类学委员会将引起新型冠状病毒肺炎的病毒命名为新型冠状病毒（SARS-CoV-2）[4]。COVID-19 最常见的症状是发热、咳嗽、乏力或肌肉痛、多痰和头痛[5]。SARS-CoV-2 对妊娠的影响尚不清楚，目前尚无证据表明孕妇比普通人群更易受感染。病毒性肺炎是孕妇发病和死亡的重要原因[6]，母体肺炎与几种产科不良结局有关，包括胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）、早产（preterm birth）、死胎（still birth or fetal birth）、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）和新生儿死亡[2]。现就SARS-CoV-2、妊娠免疫、母体免疫应答在病毒感染中的作用以及孕妇的管理等研究进展进行综述。

目前，全国各地的小学已经实现了外语课程的全面普及。在双语同步学习的前提下，小学外语课程的教学方法也随处可见。在这些研究中，多媒体技术在课堂教学中的应用是一个研究热点。通过PPT、动画、视频等教具，通过互动教学、翻转课堂、大规模开放在线课程等形式，极大地激发了课堂的活力和热情，促进了学生积极参与课堂活动。但是在教学中，我们又发现，有些时候存在多媒体泛滥的现象，有的农村地区多媒体显然刻意模仿了城市小学的课件，不适合农村小学生学习。有些老师在课堂上没有板书，所以学生很难完全掌握教学重点和难点。因此，改进小学英语多媒体教学方法势在必行。

1 SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 属于套式病毒目（Nidovirales）冠状病毒科（Coronaviridae）冠状病毒属（Coronavirus）。冠状病毒是有包膜的，基因组为线性单股正链的RNA病毒，是自然界广泛存在的一大类病毒。包膜上存在棘突，整个病毒像日冕，不同的冠状病毒的棘突有明显的差异[7]。冠状病毒引起的人类疾病主要是呼吸系统感染，包括严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）。该病毒对温度很敏感，在33 ℃时生长良好，但35 ℃时其生长受到抑制。由于这个特性，冬季和早春是该病毒引起疾病的流行季节。人感染了SARS 病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）后的常见体征有发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、SARS、肾衰竭，甚至死亡。

冠状病毒根据病毒致病性和嗜性不同分为4类：α 病毒、β 病毒、γ 病毒和δ 病毒[8]。β 病毒具有很强的致病性，可以引起肺炎和非典型肺炎，也是引起SARS 和中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）暴发的主要原因。相反，α 病毒通常表现为轻度到中度的上呼吸道感染症状[9]。SARSCoV-2 是第7 种被鉴定出的可引起人类感染的冠状病毒，为β 属冠状病毒，SARS-CoV-2 与中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的相似性为20%～60%，与SARS-CoV 的相似性为96%[10]。

[7][31][39] 徐康宁、陈丰龙、刘修岩：《中国经济增长的真实性——基于全球夜间灯光数据的检验》，《经济研究》2015年第9期，第17-29页。

COVID-19 在人群中具有普遍易感性，然而COVID-19 对孕妇的影响以及在孕产妇发病率、死亡率和围生儿结局方面的研究尚不明确[32]。目前发表的2 篇文献[33-34]分析了妊娠晚期COVID-19 母亲（孕31～40 周，共18 例）及其新生儿的临床特征，孕妇平均年龄（30±2）岁有1～2 种常见的临床症状，如发烧、咳嗽、喉咙痛和腹泻。这些母亲的新生儿出生体质量在1 520～3 820 g，双胞胎新生儿的体质量则更低。新生儿1 min Apgar 评分为7～10 分，5 min Apgar 评分为8～10 分。孕妇从出现临床症状开始到分娩需要1～7 d，在孕37 周前入院的18 例孕妇中有10 例自发性早产，这可能表明患有COVID-19 的孕妇早产风险增加。然而这些妇女还表现出其他产科并发症，如子痫前期、死产、胎膜早破、宫缩不规律等，需要对妊娠进行早期干预。这些并发症是否与COVID-19 有因果关系，进而导致早产，还需进一步研究。

2 妊娠免疫

胎盘合体滋养层细胞表达ACE2 受体，该受体在妊娠早期高表达，与胎盘不成熟有关，ACE2 在妊娠早期表达使妊娠早期成为SARS-CoV-2 的易感期。丝氨酸蛋白酶（TMPRSS2）也是病毒进入母体所必需的[29]，TMPRSS2 和ACE2 在妊娠早期的表达相关联，使这一阶段更容易受到SARS-CoV-2感染。

母胎界面的另一个显著特征是NK 细胞的积累，在妊娠早期，NK 细胞占白细胞的70%[18]。这些细胞对细胞因子的产生，特别是IL-10 的产生起着重要的调节作用，并在血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和趋化因子的产生，控制滋养层细胞的侵袭以及胎盘植入部位有足够的母血供应方面起着重要作用。在妊娠期间，激素变化可以调节免疫反应，导致DC 和单核细胞的数量减少，巨噬细胞、T 细胞和B 细胞的激活减少[19]。

Toll 样受体（Toll-like receptors，TLR）在人胎盘合体滋养细胞、中间型滋养细胞和绒毛外滋养细胞表达，这种表达随着胎龄的变化而不同。病毒感染会扰乱母胎交界处良好的免疫调节，即使病毒没有直接到达胎儿，也会对胎儿造成损伤[26]。例如，妊娠早期滋养层细胞表达TLR-3，介导快速抗病毒反应，并诱导细胞因子Ⅰ型和Ⅲ型IFN 的产生。TLR-7 在滋养层细胞中也有表达，可诱导抗病毒细胞因子的合成，起到阻止乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）宫内传播的作用[27]。然而，这些炎症反应可能与妊娠期间的并发症有关，如子痫前期和（或）FGR。一般来说，细胞因子和IFN 是健康妊娠的重要介质，它们在调节细胞功能、增殖和基因表达方面发挥作用。然而，当调节失控时，它们有可能中断胎儿和胎盘的发育途径[28]。

从妊娠第13 周开始，母体外周血单核细胞也会发生表型和功能的变化，产生IL-1、IL-1β 的能力增强，分泌肿瘤坏死因子α（tumour necrosis factor-alpha，TNF-α）的能力降低。胎盘是一个从子宫壁发育而来的暂时性嵌合器官，可以表达不同的受体，并在妊娠期间动态传递微泡。胎盘可以分泌激素，运输氧气和营养物质，同时调节母体的免疫反应[16]。胎盘母体面由蜕膜细胞组成，存在多种免疫细胞，包括子宫自然杀伤（uterine natural killer，uNK）细胞、DC 和调节性T 细胞（Treg）。胎儿面由胎盘绒毛组成，胎盘绒毛含有胎儿血管，周围环绕着成纤维细胞和胎盘绒毛巨噬细胞，即Hofbauer 细胞。T 细胞对正常的妊娠发育至关重要，在妊娠期间，外周血、乳汁和脐带血中的T 细胞数量会增加。父亲的人类白细胞抗原C（human leukocyte antitgen-C，HLA-C）是母体细胞诱导同种异体免疫反应的重要分子，有助于母胎耐受的形成[17]，T 细胞可能通过表达IL-10 和转化生长因子β（transforming growth factor-beta，TGF-β）调节CD4+T 和CD8+T 细胞的活化。

在妊娠期间，胎儿会产生微二聚体，胎儿细胞（如有核红细胞、滋养层细胞和白细胞）会穿过胎盘屏障，使母亲暴露在胎儿同种异体抗原之下。这些细胞可以在分娩多年后留在母体血液和组织中。与产后相比，妊娠使血液中单核细胞、粒细胞、浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）、髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell，mDC）增加，在妊娠中期时达到峰值。同时，与产后相比，妊娠期间CD3+T、CD4+T 和CD8+T 细胞减少，B 细胞在妊娠晚期减少。自然杀伤（natural killer，NK）细胞、CD56 在妊娠中、晚期较妊娠早期和产后降低。Liu 等[15]发现雌激素可以使成熟树突状细胞（dendritic cell，DC）产生白细胞介素12（interleukin-12，IL-12）、γ 干扰素（interferon-gamma，IFN-γ）等促炎因子减少，母胎界面高雌激素水平有助于减少DC 分泌促炎症因子IL而保护胚胎的发育。妊娠中后期母亲单核细胞绝对数无明显差异，但表现出一些表型变化，包括黏附分子[淋巴细胞功能相关抗原1（lymphocyte functionassociated antigen-1，LFA-1），即CD11a/CD18；巨噬细胞分化抗原1（macrophage antigen-1，Mac-1），即CR3、CD11b/CD18]和高亲和力IgG Fc 段受体（FcγR-I）的表达增加。孕妇外周血中NK 细胞绝对数在妊娠早期增加。

3 母体免疫应答在病毒感染中的作用

目前对于冠状病毒引起的胎盘变化知之甚少，Ng 等[23]报告了香港7 例感染SARS 孕妇的胎盘病理，在SARS 急性期分娩的3 个胎盘的绒毛周围或绒毛下纤维蛋白增加，而在分娩时从晚期感染中恢复的2 例妇女有大片无血管绒毛，其中1 例还有大片绒毛梗死；无论是在SARS 急性期、还是从感染中恢复的孕妇分娩的胎儿循环中的核红细胞均增加，所检查的7 个胎盘均无任何急性或慢性炎症过程。目前对于COVID-19 的研究仍处于早期阶段，关于孕妇感染的研究则更少。一项研究对3 例妊娠晚期感染SARS-CoV-2 的孕妇进行急诊剖宫产，胎盘显示不同程度的纤维蛋白沉积，发生在绒毛内和绒毛周围，3 个胎盘均有局部合胞结节增多，1 个胎盘有多发性绒毛梗死，1 个胎盘有脉管瘤，3 个胎盘标本均为SARS-CoV-2 核酸阴性[24]。另一项对16 例COVID-19 患者的胎盘研究后发现，母体血管灌注不良（maternal vascular malperfusion，MVM）的发生率增加，尤其是蜕膜动脉病变，包括动脉粥样硬化、纤维素样坏死和膜小动脉壁肥厚[25]。

妊娠产生的激素水平和免疫系统功能的变化可能会增加感染病毒的风险。与普通人群相比，孕妇具有更高的死亡率和更多的并发症。在2009 年甲型流感病毒H1N1 亚型（H1N1）流感大流行期间，有研究证实女性比男性更容易患病，孕妇具有更多的并发症，如SARS，与普通人群相比死亡率更高[20]。虽然流感病毒仅限于母体肺部，但炎性细胞因子可导致胎儿并发症，主要是早产和流产[21]。病毒可以通过从下生殖道上行或通过血液传播进入蜕膜和胎盘，引起胎盘一系列的病理变化，包括单纯疱疹病毒上行感染引起的绒毛膜羊膜炎，可见单核细胞、浆细胞及淋巴细胞浸润，与巨细胞病毒感染相关的绒毛增大和绒毛内含铁血黄素沉积等[22]。

大部分无刷电机的直流电动机采用的传感器为霍尔传感器，该类型电机的结构简单，性能稳定，成本较低，因此得到了广泛的应用。但同时缺点也很明显，霍尔传感器的精度偏低，而且单个传感器在使用安全上也有一定隐患，如果单个霍尔元器件坏掉整个电机就无法正常使用[1]。因此，为获得较高的控制精度与精确的信息反馈，某些电机在尾部加上一个非接触式磁旋转编码器。该编码器可提供12位的分辨率，工作速度快，抗污染能力强，防护等级可达IP68。这样既提高了控制精度，又防止在某个传感器出问题时电机无法正常使用，大大提高了电机使用的可靠性。

苏杭一带的菊花暖锅，火锅汤汁为鸡汤或肉汤，并辅以肉、鱼、鸡等薄生片与菊花一起涮着吃，清香爽神，风味独特。

妊娠是一种独特的免疫状态，母体免疫系统在建立和维持对异基因胎儿耐受性的同时，还要保持抵御微生物的能力。母亲的免疫状态不是保持免疫抑制，而是主动适应不同妊娠阶段胎儿生长发育的变化：从妊娠早期的促炎状态（有利于胚胎植入和胎盘形成）到中期的抗炎状态（有助于胎儿生长），最后在妊娠晚期达到第二促炎状态（准备开始分娩）[14]。

最近的文献表明，在重症病例中，SARS-CoV-2感染与细胞因子风暴有关，其特征是血浆中IL-2、IL-7、IL-10、粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony stimulating factor，G-CSF）、IFN-γ 诱导蛋白10（interferon-gamma inducible protein 10，IP10）、单核细胞趋化蛋白1（metaphase chromosome protein 1，MCP1）、巨噬细胞炎症蛋白 1α（macrophage inflammatory protein-1 alpha，MIP1A）和TNF-α 浓度升高[30]，这可能是由于抗体依赖性增强（antibodydependent enhancement，ADE）引起的[31]。基于孕妇在妊娠早期和晚期处于促炎状态，SARS-CoV-2 诱导的细胞分裂原可能在这些妇女中诱导更严重的炎症状态。

4 妊娠合并COVID-19 的临床结局分析

SARS-CoV 和SARS-CoV-2 引起的肺泡损伤可能是由于其与血管紧张素转换酶2（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）的反应引起的，ACE2 主要存在于Ⅱ型肺细胞中[11]。据分析，SARS-CoV-2 与ACE 2 的亲和力是SARS-CoV 的2 倍。ACE2 与SARS-CoV 或SARS-CoV-2 结合可促进病毒进入细胞、病毒复制和细胞间传播。ACE2 在不同种族中的表达不同，在男性中更集中。感染后，病毒穿过黏膜，主要是鼻咽和喉部，并到达肺黏膜。在肺部，病毒引起局部炎症并超出体循环，到达其他表达ACE2 的器官，如心、肺和肠[12]。冠状病毒通过呼吸道分泌物排出体外，经口液、喷嚏、接触传染，并通过空气飞沫传播，病毒在气溶胶和各种表面都表现出很长的寿命和稳定性[13]。

感染SARS-CoV-2 的新生儿早期症状包括心率加快、呼吸急促、呕吐、呻吟和全身弥漫性皮疹，随后表现为血小板减少伴肝功能异常、消化道出血和难治性休克。有研究发现1 例感染SARS-CoV-2 的新生儿死于心率增快、顽固性休克、胃出血、多器官衰竭和弥散性血管内凝血，其母亲在妊娠晚期出现了阴道出血的症状[33]。对所有感染SARS-CoV-2 的母亲分娩的新生儿检测SARS-CoV-2 均为阴性[33-34]，6例感染SARS-CoV-2 的母亲的羊水、脐带血和母乳，病毒检查也为SARS-CoV-2 阴性[34]。在这2 项研究中，现有数据都不支持母婴传播。中国与WHO 联合发布的COVID-19 调查报告的最新资料显示，8%的孕妇感染SARS-CoV-2 为重症病例。2020 年2 月16—24 日在中国调查的147 例孕妇（64 例确诊孕妇，82 例疑似孕妇，1 例无症状孕妇）中1%为重症病例。虽然目前尚不清楚感染SARS-CoV-2 孕妇的患病率、发病率和死亡率，但目前的研究表明，孕妇可能容易受到SARS-CoV-2 感染[33-34]。

5 孕妇的管理与治疗

目前还没有针对SARS-CoV-2 感染的特效药。典型的治疗过程包括氧疗、抗生素、抗炎药和抗病毒治疗[35]。由于COVID-19 会增加围生期并发症的风险，Yang 等[36]建议在有密切母婴监测的卫生保健机构进行管理，包括：一般管理，严格的生命体征和血氧饱和度监测、血细胞计数、凝血试验以及肝肾功能评估；对症治疗，维持水电解质平衡，退热药；胎儿监护，孕26～28 周内进行心电监护，必要时用脐动脉多普勒超声评估胎儿生长和羊水量；对于确诊的病例，建议监测细菌继发感染，只有在有证据表明有这种并发症的情况下才使用抗生素治疗；在严重或危重的疾病中，积极的治疗是必要的，其中包括水化、氧疗和胸部理疗，治疗需要一个负压重症监护病房（ICU）隔离房间和跨学科治疗的支持；在感染性休克的情况下，应实施液体复苏和正性肌力药，氧疗的目标是使用个性化的通气方法将血氧饱和度保持在95%以上。

欧洲团队还有一件新装备，那就是一架名为“引力”（Gravity）的干涉仪，它能将来自VLT4个望远镜成员的光组合起来，这进一步帮助了根策尔博士团队。“引力”干涉仪由马克斯·普朗克研究所弗兰克·艾森豪尔（Frank Eisenhauer）领衔的一支庞大团队设计研发，它的出现使得这个由4个小望远镜组成的观测阵列的精度可以和一架直径130米的单镜相媲美。艾森豪尔博士在一封电子邮件中说道，这架干涉仪的名字其实是一个很长的词组的首字母缩写。该词组包含像“广义”（general）、“相对论”（relativity）、“干涉”（interferometry）这样的词汇。

对感染SARS-CoV-2 的孕妇应根据疾病的严重程度和妊娠进展给予及时的个体化干预，尤其应对妊娠早、中期感染SARS-CoV-2 的孕妇给予更多关注。虽然没有可靠的证据支持SARS-CoV-2 感染有从母亲向婴儿垂直传播的可能性，但现有的研究表明，即使病毒不会到达胎儿，母亲感染和炎症仍可能会影响发育中的胎儿[37]。早发现和干预COVID-19 可减少妊娠丢失、FGR 和早产等潜在产科并发症，有利于改善妊娠结局。COVID-19 的抗病毒治疗，如洛吡那韦和利托那韦，应该权衡风险和收益来确定。当潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，就可以开始治疗。即使在SARS-CoV-2 感染得到控制后，也应密切监测胎儿的宫内发育，因为缺乏早期妊娠数据，胎盘炎症可能会持续很长一段时间。因为患有COVID-19的孕妇接受了抗病毒药物治疗和CT 检查的辐射照射，所以在整个妊娠期和产后都要进行仔细的监测。

6 展望

由于SARS-CoV-2 是一种新病毒，不存在群体免疫，所有人群都容易感染。孕妇更容易感染呼吸道病原体，因此，她们可能比一般人群更容易感染SARS-CoV-2。此外，由于妊娠期特有的免疫反应和COVID-19 感染引起的细胞因子风暴的潜在风险，SARS-CoV-2 感染的孕妇可能会面临更高的发病率甚至死亡率。虽然现有证据不支持宫内垂直传播，但因COVID-19 而引起的母体感染和炎症可能影响胎儿发育，甚至影响出生后生活。随着COVID-19 的持续流行，应该加大对母婴的保护力度。妊娠早、中期感染SARS-CoV-2 孕妇的情况有待进一步研究，并需继续对妊娠结局和胎儿出生后发育情况进行随访。