早产儿支气管肺发育不良的病因及治疗进展

林惠

（玉林市妇幼保健院，广西 玉林，537000）

近年来，随着产前糖皮质激素、出生后肺表面活性物质及早期无创辅助通气等应用，早产儿存活率上升，但支气管肺发育不良发生率也逐年增高，且经典型BPD 发生率明显下降，而以肺发育停止及肺微血管发育不良为主要特征的新型BPD 发病率逐年增高。2001 年，美国多家国立卫生研究机构联合BPD 研究组发布了目前新的BPD 定义和诊断标准。[2]任何需辅助供氧(氧浓度>2l%)超过28 d 的新生儿分为三度，轻度BPD：不需辅助供氧；中度BPD：需辅助供氧，氧浓度<30%；重度BPD：需辅助供氧，氧浓度≥30%和(或)持续正压通气或机械通气。其轻、中、重的程度根据胎龄及评估时间分为两类：①出生胎龄<32 周，矫正胎龄36 周或出院时；②出生胎龄≥32 周，生后56d 或出院时。

1.病因分析

（1）早产和肺发育不成熟。有报道[3]指出，早产儿的成熟度是诱发BPD 的最主要诱因。近期一项研究证实，胎龄是诱发BPD 的独立危险因素，其发生与胎龄之间呈现明显负相关。早产儿因有着并不成熟的肺发育，以及肺泡、肺间质分化不全，肺结缔组织、弹力纤维发育异常，多种致病因素可导致肺部过度炎症反应，减少肺泡，末端肺泡结构简化，因而会减少毛细血管，重构肺间质，最终会引起肺纤维化。

（2）感染。有研究[4]指出，产前感染是诱发BPD 的典型诱因。当发生产前宫内感染时，会造成炎性递质的大量产生，并且还会升高前列腺素水平，抑制胎肺发育，诱发早产，此外，还会触发炎症反应瀑布，使间质损伤、肺血管损伤以及气道损伤加重，最后便会损伤到肺组织。还有报道，解脲支原体感染可引起的持续性连锁炎性反应，造成肺损伤。

（3）遗传易感性。有学者[5]指出，BPD 的发病与进展，是环境因素、遗传因素共同作用的最终结果。在环境因素相同的情况下，BPD 的发生密切相关于遗传易感性，且存在个体差异。

（4）氧自由基。当吸入大量的高浓度氧之后，易引发多种非特异性改变，比如降低肺表面活性物质活性、炎症反应、肺水肿等；此外，在机体当中，还会形成大量的氧自由基（高活性）[6]。对于早产儿而言，其无论是在抗氧化酶上，还是在抗氧化剂活性上，均有着较低的能力，难以将肺内的氧自由基及时清除掉，从而引发各种不良状况。

（5）机械通气。机械通气机械通气是BPD 一个独立的致病因素，任何形式的机械通气都可能对早产儿的肺造成损伤。在采用机械通气方法治疗时，不仅会破坏气管、支气管树结构，而且还易导致肺泡表面活性物质的减少，除此之外，还易触发炎症反应瀑布，造成肺泡发育迟滞、肺泡萎陷、肺细支气管上皮损伤以及肺泡数量减少等状况[7]。因此，尽量避免机械通气，实施肺保护性通气有利于降低BPD 的发生率。

（6）动脉导管未闭 近来研究表明[8]，PDA 是BPD 发生的危险因素。由于PDA 发生严重左向右分流，导致肺充血、水肿，左向右分流持续存在，进一步导致肺血管损伤，肺动脉高压、右心室负荷加重，加重肺部炎症反应。同时，PDA 分流量较大者撤机更加困难，长时间依赖机械通气。研究显示，早产儿PDA分流量越大、持续时间越长，BPD 发生率越高，病情越严重。

2.治疗进展

（1）减少机械通气时间。目前公认的是BPD 的发生与高浓度氧疗、长时间的机械通气等早产儿呼吸治疗措施密切相关。机械通气时间越长、氧浓度越高，早产儿BPD 的程度越重。长时间的机械通气，特别是早产儿生命早期应用侵入性有创机械通气可通过所产生的容量伤、气压伤可直接造成肺损伤，是诱发BPD 的最常见诱因[9]。所以，肺保护性通气一直是BPD 重要的干预措施。

（2）使用利尿剂及限制液体摄入。早产儿BPD 对液体有着比较差的耐受性，即便所摄入的液体量正常，同样会引发一些不良情况。早产儿液体摄入过多可导致动脉导管开放、肺水肿，从而增加BPD 的发生风险。有研究[10]指出，对液体摄入加以限制，有助于肺水肿的减轻，而且还能减少耗氧量。利尿剂的合理使用可以通过减轻肺水肿进而降低气道阻力、改善肺顺应性，改善肺功能。但与此同时应严密注意其不良反应(如电解质失衡等)，及时予以纠正。

（3）营养支持 BPD 常见于出生体重低、胎龄小的早产儿，而这类患儿由于缺氧、电解质代谢紊乱、摄入不足、能量消耗增加等常伴有营养不良，而营养不良又会阻碍肺的生长发育和修复，因此充足的能量和营养素摄入尤为重要。BPD 患儿对能量的需求高于一般早产儿，在病情不稳定阶段一般需要[120-130kcal/kg.d]的能量摄入才能获得理想的体重增长[11]。当限制液体量和保证营养摄入之间矛盾突出时，可根据患儿耐受情况选择高密度强化母乳或特殊配方奶。

（4）外源性肺表面活性物质（PS）。近年来，[12]微创表面活性物质注入（LISA）或微创表面活性物质治疗（MIST）逐渐在临床开展，并取得了一定的疗效。以细小的导管代替气管插管注入表面活性物质，过程中无需中断CPAP（LISA）或仅短暂脱离CPAP（MIST）。目前已有证据说明LISA 或MIST 能够降低早产儿病死率或BPD 发生率。有研究显示[13]，出生体重<1 500 g的RDS 患儿，INSURE 组较机械通气组的气胸、肺出血、病死率及需要氧气支持时间等均明显降低。在出生后1 周，CPAP 可改善呼吸系统预后，包括提高存活率和撤机率，降低机械通气平均使用天数及BPD 的发病率和病死率。

（5）咖啡因。有报道[14]指出，咖啡因对BPD 的预防有积极作用。咖啡因是一种黄嘌呤生物碱化合物，通过提高呼吸中枢动力、增强膈肌收缩性和肺顺应性，从而使气道阻力降低，同时肌肉收缩性的改善有助于胸壁的稳定，增强肺功能，促进肺部稳定恢复。虽然咖啡因防治BPD 的作用机制仍不明确，但有实验证实[15]，早期使用咖啡因，能缩短有创及无创通气的时间，使BPD 发生率降低之外，还对患儿神经系统发育有益。但也有研究发现，咖啡因可能加重胃食管反流，早期使用可能增加坏死性小肠结肠炎风险，因此，咖啡因开始使用的最佳时间仍需进一步研究证实。

（6）糖皮质激素。BPD 发生与不成熟肺的炎性损伤及早产抗氧化能力不足以清除过量产生的氧自由基有关。既往有研究显示，早产儿早期应用地塞米松能够改善肺部功能，改善临床症状，糖皮质不仅能够降低肺部具有炎性细胞因子的产生，同时可促使PS 的合成、释放，也可减低肺内毛细血管通透性及肺水肿，改善肺泡的功能，减少慢性肺疾病的发生。但其不良反应及相关并发症，如：增加脑瘫、消化道出血、高血糖、肥厚性心肌病及高血压等并发症也相应增多。目前建议对出生后撤机困难及可能发展为BPD 的早产儿可应用小剂量地塞米松，Doyle 等资料证实[16]，使用地塞米松的起始剂量为0.15mg/(kg·d),逐渐减量，疗程10 天，总剂量0.89mg/kd；治疗组患儿肺功能得到改善，各项呼吸机参数较前明显下降，从而提高了成功拔管率。

3.小结

综上，BPD 是早产儿的一种常见并发症，现阶段，仍没有防治此病的确切药物，原因在于伴随正常肺组织的不断被修复，BPD 在具体的肺部病理改变上，也随之而变化，因而较难从中明确切实可行的治疗方法。尽管BPD 治疗较困难，但可以通过加强孕妇围生期保健，预防胎儿早产，出生后合理用氧，严格掌握机械通气指征，预防医源性感染，适当限制液体等措施预防BPD 的发生。