非布司他与别嘌醇对高龄伴心血管疾病高尿酸血症患者有效性及安全性影响

陆飞妃， 安首臣， 侯冠昕， 原 苑， 陈 菡

1.辽宁大学 药学院，辽宁 沈阳 110036；2.沈阳药科大学 生命科学与生物制药学院，辽宁 沈阳 110016；3.北部战区总医院 药剂科，辽宁 沈阳 110016

高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)是指机体嘌呤代谢紊乱，尿酸分泌过多或肾排泄功能障碍，使尿酸在血液中呈积聚的状态[1]。近年来，部分由代谢紊乱引起疾病(如HUA等)的发病率呈逐年上升趋势[2]。而HUA与各种临床疾病有关，如代谢综合征、高血压、左心室肥厚、糖尿病和冠状动脉疾病等。有研究报道，HUA与冠心病或急性心肌梗死患者的死亡风险增加有关[3]。有效控制好血清尿酸水平，可能是降低心血管疾病(cardiovascular diseases，CVDs)临床不良事件发生风险的手段之一。目前，临床主要用于降低尿酸的药物为抑制尿酸合成的黄嘌呤氧化酶抑制剂(xanthine oxidase inhibitors，XOI)，代表药物有别嘌醇和非布司他。相比于别嘌醇，非布司他是一种非嘌呤选择性XOI[4]，其同时对氧化和还原形式的XOI均有抑制作用，且药物主要经肝代谢为葡萄糖醛酸苷，少量经由肾代谢，因此，对于轻、中度肾功能损害的患者无需调整剂量。多项临床研究对非布司他开展探讨，结果表明，非布司他在抑制尿酸合成、降低血清尿酸浓度方面优于其他降尿酸药物，其可通过降低合并有HUA的老年心力衰竭患者的血清尿酸水平，显著改善心功能[5-7]。本研究拟通过比较非布司他与别嘌醇治疗高龄伴有CVDs的HUA患者的疗效和安全性，以期为临床治疗此类患者提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2012年1月至2020年12月于北部战区总医院住院诊断为HUA且合并CVDs的60例患者为研究对象，其中，男性53例，女性7例；平均年龄(78.9±21.21)岁；高血压10例，冠心病45例，慢性心力衰竭5例。纳入标准：(1)年龄>75岁，性别不限；(2)入院后正常嘌呤饮食状态下，非同日检测两次空腹血清尿酸浓度，男性血清尿酸>7.0 mg/dl(420 μmol/L)，女性血清尿酸>6.0 mg/dl(360 μmol/L)；(3)明确诊断为冠心病、慢性心力衰竭、高血压。排除标准：(1)合并感染；(2)恶性肿瘤；(3)严重肝肾功能不全或合并自身免疫性疾病；(4)痛风急性期以及既往使用了其他影响血清尿酸浓度的药物；(5)合并甲状腺相关疾病、红细胞增多症和慢性溶血；(6)近3个月内有外科手术史；(7)对非布司他或别嘌醇过敏[8]；(8)研究者认为不适合参研的患者。根据治疗方法将患者分为A组(别嘌醇组)与B组(非布司他组)，每组各30例。A组中，男性27例，女性3例；平均年龄(83.00±16.36)岁。B组中，男性26例，女性4例；平均年龄(74.80±24.76)岁。两组患者的年龄、性别比例比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均进行为期12周的降尿酸治疗。A组患者给予别嘌醇100 mg，3次/d，口服；B组患者给予非布司他40 mg，1次/d，口服。两组患者在低嘌呤饮食状态下，根据患者具体病情给予CVDs常规治疗。

1.3 观察指标 治疗12周后，比较两组患者的肾功能、肝功能及心功能指标。其中，肾功能指标包括血清尿酸、血清肌酐、胱抑素C、血清尿素；肝功能指标包括血清丙氨酸氨基转移酶(alamine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)；心功能指标包括：心率、血压、血清磷酸肌酸激酶(creatine kinase，CK)、血清磷酸肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CK-MB)、乳酸脱氢酶、高敏肌钙蛋白T、N端B型钠尿肽原(N-terminal b-type pronatriuretic peptide，NT-ProBNP)、超敏C反应蛋白。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肾功能、肝功能指标比较 治疗前，两组患者的血清尿酸、血清肌酐、胱抑素C、血清尿素、ALT、AST水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组血清尿酸平均值均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；但两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的血清肌酐、胱抑素C、血清尿素、ALT、AST比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前后肾功能、肝功能水平比较

2.2 两组患者治疗前后心功能指标比较 治疗前，两组患者的CK-MB、收缩压、舒张压、心率、CK、乳酸脱氢酶、NT-ProBNP、高敏肌钙蛋白T、超敏C反应蛋白比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，B组CK-MB水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；但两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的收缩压、舒张压、心率、CK、乳酸脱氢酶、NT-ProBNP、高敏肌钙蛋白T、超敏C反应蛋白比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能指标比较

3 讨论

有研究报道，HUA是健康人发展为慢性肾病(chronic kidney diseases，CKD)的一项独立危险因素，且无性别差异[9]。因此，有效降低血清尿酸水平对于CKD合并HUA患者至关重要。胡瑞海等[10]研究报道，别嘌醇治疗可降低CKD合并HUA患者的血清尿酸水平，并延缓肾功能损害的进展。但是，考虑别嘌醇的活性代谢产物在CKD患者中明显增加，且与药物不良反应密切相关，肾功能不全患者需要减量使用，这也降低了该药的作用效果。目前，有研究报道，对于CKD 3～5期的中国汉族HUA患者，非布司他降尿酸效果优于别嘌醇，并且血清尿酸水平降低与肾功能进展缓慢相关[11]。而在一项非布司他与别嘌醇治疗CKD的远期疗效和肾安全性比较的研究结果显示，对于CKD合并HUA患者，非布司他可用于降低血清尿酸水平，长期服用非布司他可能对肾产生一定的保护作用[12]。还有研究报道，在CKD患者中，非布司他比别嘌醇降低血清尿酸水平的效果更显著[13]。Peng等[14]研究报道，随访2.5年，非布司他和别嘌醇在对肾功能的改善方面无显著差异。本回顾性研究中，尚未发现使用非布司他降低尿酸的同时对于肾功能的改善作用要优于别嘌醇这一结论，原因可能为：(1)本研究是回顾性的观察研究，混杂因素较多，导致结果可能存在偏差；(2)对于肾功能的研究并未集中在CKD人群，且由于纳入患者数量有限，并未按照患者肾功能的分期进行亚组研究；(3)别嘌醇并未因肾功能不全而需要减量使用，因此，在别嘌醇和非布司他的肾功能评价方面，未见明显差异。这提示，需要进一步根据CKD患者的不同分期来评估别嘌醇和非布司他对于肾功能的保护作用。

既往临床研究对于非布司他是否增加心血管事件尚存在争议[15-21]。自2013年，有研究根据美国食品和药物管理局不良事件报告系统的数据指出，非布司他与心血管血栓栓塞事件风险的增加可能相关[15-16]；2017年和2019年，美国食品药品监督管理局发布两个安全警告，声明非布司他可能会增加心脏相关死亡和全因死亡的风险[17]。但也有研究报道，与别嘌醇或安慰剂相比，非布司他在痛风人群中，未显著增加心血管事件及死亡和全因死亡的风险[18-20]；White等[15]认为，在痛风合并主要CVDs的患者中，非布司他的心血管事件发生率并不低于别嘌醇，但非布司他组的全因死亡率和心血管事件病死率高于别嘌醇组。而Mackenzie等[21]认为，在痛风合并至少一个心血管危险因素的患者中，在主要心血管终点事件方面，非布司他并不比别嘌醇差，且长期使用非布司他与死亡风险或严重不良事件的增加无关。本研究纳入患者均为痛风伴心血管风险显著升高的人群，治疗前后，两组患者的心功能指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；虽然，应用非布司他患者的CK-MB水平高于治疗前(P<0.05)，但考虑其数值在正常范围内，并未对治疗结果产生实际影响。White等[15]研究报道，非布司他组的全因死亡率高于别嘌醇组的主要原因为心血管事件病死率过多，机制尚不清楚；根据非布司他的临床前心血管研究结果显示，并无与心律、心功能或代谢相关的毒性作用，且非布司他组和别嘌醇组判定的非致命事件的发生率(包括心肌梗死、冠状动脉血运重建、心律失常和心力衰竭住院)相似；心血管事件病死率分析中唯一的异质性发生在同时服用阿司匹林或非甾体抗炎药的患者中，推测这些药物可能与更频繁的痛风发作有关，而痛风发作又可能导致心血管事件的增加。本研究纳入患者的平均年龄为(78.9±21.21)岁，可能由于非甾体抗炎药物本身引起胃肠道等不良反应风险的增加[22]，因此，两组患者在伴随用药时对于该类药物选择较为谨慎，未因此原因而影响对心功能的评价。同时，非布司他的使用剂量均为40 mg/d。张晟肇等[17]认为，非布司他40 mg/d与别嘌醇相比，其心血管不良事件发生率无显著差异；而在80 mg/d和120 mg/d的非布司他与别嘌醇相比，其心血管不良事件发生率高于别嘌醇组。本研究中，在40 mg/d剂量治疗下，两组患者的心功能指标比较，未见明显差异，与张晟肇等[17]研究结果一致。这提示，在临床选择非布司他用于治疗伴有CVDs的患者中，剂量≤40 mg/d是较安全的。

综上所述，长期应用非布司他(40 mg/d)可升高血清CK-MB水平，与别嘌醇相比，两者对于肝功能、肾功能、心功能指标的影响类似。然而，本研究存在以下局限性：(1)CK-MB指标在组内显现出了统计学差异，虽然其数值在正常值内，但仍提示需要进一步研究；(2)本研究周期短，患者数量少，且为一项回顾性研究，未能依据临床对不同疾病风险、不同药物使用剂量进行亚组分析，需进一步大规模的临床研究进行证实。