黄芪—葛根药对有效成分与药理作用研究进展

叶晓滨

黄芪—葛根药对源自《证治汇补》卷三黄芪葛根汤，该方以黄芪1两，葛根5钱，水煎服，大汗而愈，主治气虚伤酒，内热恶寒，脉微。《医略六书》谓之“可治气虚人伤酒恶寒，脉微者，今气虚不能自运其湿热，故以黄芪补气，而用葛根解肌，二味成方，能使酒湿内从气化而消，外从元府而泄，安有病酒之患乎”。黄芪补脾肺元气而升清阳，重用则升清而止眩晕，补气生气，益肺生津；葛根轻扬，升举阳气，鼓舞胃气上行，又能生津止渴；黄芪得葛根能升元气，葛根得黄芪以升津液，二药相合，相辅相成，共奏益气升清、通脉止眩之功。黄芪和葛根配伍主要成分为黄酮、异黄酮、多糖和皂苷等，能有效调节糖尿病糖脂代谢；通过延缓肾间质纤维化，减轻肾脏的病理变化来保护肾脏；对心肌具有保护作用；有效缓解胰腺炎的炎症反应；不同程度促进胰岛素分泌；调节紊乱的免疫系统；对糖尿病肾病及其并发症等有治疗作用。本文综述了黄芪—葛根药对的传统功效、单味中药有效成分的药理活性、药对的物质基础、药理作用以及临床应用，为进一步研究黄芪—葛根药对提供依据。

1 单味有效成分和现代药理

1.1 黄芪的有效成分和药理活性黄芪来源于豆科黄芪属植物，始载于《神农本草经》，为蒙古黄芪和膜荚黄芪的干燥根，味甘性微温，归脾肺二经，具有补气、升阳、固表、利水、生津、敛疮之功效。临床上常用于治疗脾肺气虚，中气下陷，脾虚水湿失运和气血不足所致诸证。现代医学分析，黄芪所含主要化学成分为黄芪多糖类、皂苷类、黄酮类化合物等，具有免疫调节、抗感染、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤、降血糖和双向调节血压以及多种脏器保护等作用[1]。见表1。

表1 黄芪有效成分的生物、药理活性

1.2 葛根的有效成分和药理活性葛根来源于豆科葛属植物，始载于《神农本草经》，为野葛或甘葛藤的干燥根、味甘、辛，性凉，归肺胃二经，具有退热、解肌、透疹、生津、升阳止泻之功效。中医多用于治疗外感表证，阴津不足，邪热入里所致诸证。药理研究表明葛根化学成分包含异黄酮类、葛根苷类、三萜皂苷类及其化合物，具有解热、抗氧化、解酒、益智、抗肿瘤等理作用[8]。见表2。

表2 葛根有效成分的生物、药理活性

2 黄芪—葛根配伍物质基础与药代动力学

2.1 黄芪—葛根配伍比例和化学成分的变化王治平[11]采用高效液相色谱法研究黄芪—葛根不同比例配伍(1∶0，5∶1,4∶1，3∶1,2∶2，1∶1，0.5∶1，0∶1)有效成分含量的动态变化过程，发现葛根素为君有效成分，3′-羟基葛根素、大豆苷和毛蕊异黄酮葡萄糖苷为臣有效成分，染料木苷等为佐使有效成分，并且黄芪与葛根配伍前后9种成分的溶出量实测值和理论值均增加，说明黄芪—葛根药对有协同增效作用，配伍比例2∶1时葛根素、大豆苷、黄芪甲苷等溶出量明显增加。佟智斌等[12]以葛根素作为指标成分，研究黄芪—葛根药对在不同配比中水煎液的葛根素含量，发现药对在2∶1,3∶1,4∶1配比时含量较其他配比高，黄芪比例高则葛根素溶出量较大，葛根比例高则葛根素溶出量无明显变化或者降低，验证了经方黄芪葛根汤和玉液汤配伍比例的合理性。林静瑜等[13]为进一步探讨黄芪—葛根药对配伍规律对胃黏膜保护药效物质的影响，采用超高液相色谱-紫外法研究芪葛不同配伍比例(0∶1，1∶1,2∶1，3∶1,5∶1，1∶2，1∶3，1∶5)水煎液中葛根素的含量，发现药对配伍后对葛根素的煎出量有明显促进作用；葛根素的浓度随着葛根比例的增高而上升，但无倍增关系，0∶1配比时最高，5∶1配比最低，黄芪对葛根素煎出量影响明显。黄芪—葛根配伍有效组分黄芪黄酮与葛根黄酮是促进胰岛素分泌的最佳组合，黄芪黄酮发挥主要效应，药物及其配伍的有效组分对靶点的调节效应既协同又拮抗，促胰腺胰岛素分泌的机制可能与缓解胰腺脂毒性，抑制炎症反应，改善PI3K/Akt信号传导通路有关[14]。

2.2 黄芪—葛根配伍药代动力学袁丽君等[15]研究黄芪—葛根配伍对葛根素在2型糖尿病大鼠体内药动学参数的影响，发现芪葛配伍后协同增效作用可能与葛根素在体内的生物利用度，延长药物体内作用时间有关，且以3∶1比例配伍效果最佳。

3 黄芪—葛根配伍药理与临床作用

3.1 保护心脏黄芪注射液与葛根素注射液联合使用能够降低2型糖尿病小鼠的血糖和血脂，抑制心肌细胞凋亡，减轻心脏纤维化[16]，可以抑制遗传性糖尿病小鼠心脏组织中内质网应激信号分子IRE1α和XBP1的表达，减轻内质网应激，保护遗传性糖尿病小鼠的心脏功能[17]。王庆霞等[18]通过研究黄芪注射液联合葛根素注射液对2型糖尿病小鼠心肌的保护作用及其机制，发现可能与抑制内质网应激和caspase通路的活化，从而抑制细胞凋亡有关。黄芪葛根汤可干预糖尿病大鼠心肌组织形态学和超微结构病变，明显减少心肌胶原纤维增生，显著抑制心肌细胞凋亡，且有一定的剂量依赖效应，证明了对2型糖尿病心肌病变具有保护作用[19]。陈艳芬等[20]通过研究黄芪葛根汤对糖尿病心肌氧化应激、核转录因子mRNA表达的影响，验证了药对配伍后可能通过减轻氧化应激反应，下调糖尿病大鼠心肌组织中核转录因子-κB的表达水平来实现对糖尿病心脏的保护作用。黄芪注射液和葛根素注射液联用治疗病毒性心肌炎疗效显著，优于单用黄芪注射液[21]，对保持慢性心力衰竭患者的心功能稳定，改善病情，提高临床治疗效果有重要意义。黄芪葛根汤还可以通过调控TGF-β1/Smad3通路来干预实验性糖尿病心肌纤维化病变[22]。

3.2 降糖、降脂和改善胰岛素抵抗黄芪—葛根配伍后降低糖尿病模型大鼠的血糖血脂可能是通过刺激肝组织IRS-2，激活PI3K/AKT信号通路，调节下游信号分子GSK3β、LXRα、SREBP-1的活性来实现[23]。丛金凤等[24]研究黄芪葛根汤对糖尿病模型大鼠肝脏糖代谢的影响，发现配伍后总皂苷与总黄酮是其有效组分，总皂苷的降糖机制可能与IRS-2 mRNA表达有关；总黄酮与Gsk-3β、GLUT-4 mRNA表达有关，2组分相伍后降糖作用未呈现叠加效应，产生各自为用的现象。黄芪葛根汤还有调节内外源性脂代谢紊乱的作用[25]。黄芪与葛根配伍降血糖无协同增效作用，二药的降糖环节各有侧重，黄芪可提高胰腺组织胰岛素、胰岛素受体和葡萄糖转运体4浓度，葛根仅提高胰腺葡萄糖转运体4浓度，且二者无交互作用[26]。王春怡等[27]研究黄芪葛根汤对2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗及脂肪组织中过氧化物酶体增生物激活受体PPAR-γmRNA表达的影响，发现了芪葛配伍后可以通过降低血浆瘦素和瘤坏死因子-α水平，提高脂肪组织PPAR-γmRNA表达来改善糖尿病大鼠胰岛素抵抗。黄芪葛根汤还能明显改善糖尿病小鼠模型的空腹血糖和糖耐量，增加胰岛素抵抗小鼠的胰岛素敏感性，且呈现一定剂量依赖性趋势[28]。芪葛配伍后有效组分黄芪黄酮和葛根黄酮通过协同缓解胰腺脂毒性及炎症反应，调控IRS/PI3K/Akt信号通路来改善胰腺胰岛素分泌[29]。

3.3 保肝护肾黄芪葛根汤总黄酮和总皂苷具有降低糖尿病大鼠模型的血糖、血清胆固醇和三酰甘油水平，以及肝脏白细胞介素-12、白细胞介素-15水平的作用，总黄酮和总皂苷的调节未呈现协同作用[30]，但是黄芪降低糖尿病大鼠肝组织瘦素、白细胞介素-15水平的作用优于葛根，并且具有交互作用，合用优于单用[31]。黄芪注射液联合葛根注射液通过降低肾组织转化生长因子β1过度表达，阻断转化生长因子β1/转导蛋白信号通路和增强骨形态发生蛋白-7的表达、激活骨形态发生蛋白-7/转导蛋白5通路来延缓和治疗肾间质纤维化，并保护肾脏[32]。张达等[33]研究黄芪注射液与葛根素注射液合用对小鼠糖尿病肾病内质网应激中蛋白激酶R样内质网激活通路相关因子的影响，发现芪葛配伍后能降低2型糖尿病KKAy小鼠肾脏过强的内质网应激，作用机制可能与减少PERK、真核起始因子2α及葡萄糖调节蛋白78的表达有关。

3.4 抗中枢神经系统疾病

3.4.1 抗阿尔茨海默病中药黄芪和葛根均有直接治疗阿尔茨海默病的作用，效果与西药类似，治疗的分子机制与钙信号通路、Toll样受体信号通路、mTOR信号通路等有关[34]。淫羊藿、黄芪和葛根有效组分复方可以下调阿尔茨海默病模型小鼠大脑皮层二价金属离子转运蛋白1的表达，从而抑制小鼠脑铁超载，缓解铁超载带来的中枢神经系统功能衰退[35]。

3.4.2 抗脑梗死脑梗死也叫缺血性中风，中药葛根具有抗血栓，缓解血管痉挛的作用，在药物使用上归于活血化瘀药。王琦等[36]借助数据挖掘系统分析国医大师刘祖贻采用益气温阳药黄芪与活血化瘀药葛根配伍治疗脑梗死恢复期之法，总结了刘老寒温并用、阴阳双补、偏于补阳的特色，以达阳中求阴，阳生阴之效，治法以益气温阳，填精益髓为主，活血通络为辅，平肝、化痰、开窍为助，符合“气阳主用”“脑髓阳生阴长”等理论。

4 保护胃黏膜

黄芪葛根汤水提液提取方式为黄芪—葛根以3∶1比例配伍煎煮30 min，煎煮3次，加10倍水，起到保护胃黏膜的作用最佳，染料木素保护胃黏膜损伤的贡献度大于药对中已鉴别的其他7种异黄酮化合物[37]。黄芪—葛根配伍后对吲哚美辛诱导的大鼠胃黏膜损伤有一定的保护作用，其作用机制可能与抗胃黏膜组织氧化应激水平有关[38]。黄芪甲苷—葛根素配伍在保护胃黏膜、抗氧化方面具有协同作用，黄芪甲苷保护吲哚美辛诱导的胃黏膜损伤可能与促进Nrf2-ARE下游相关抗氧化、解毒基因的表达有关[39]。黄芪—葛根配伍后可减轻乙醇导致的胃黏膜病理损伤，作用机制可能与药对参与细胞凋亡信号通路，通过上调抑凋亡基因与蛋白的表达，抑制促凋亡基因与蛋白的表达，抑制胃黏膜细胞凋亡有关[40]。

4.1 调节免疫黄芪葛根汤配合温针灸可以有效改善老年重症肌无力患者T淋巴细胞亚群水平，改善机体免疫功能，疗效显著[41]。黄芪—葛根药对和强的松均能降低实验性自身免疫性重症肌无力大鼠血清中乙酰胆碱受体抗体、白细胞介素-6的水平，强的松是通过广泛的免疫抑制来达到治疗作用，黄芪—葛根药对是通过调节体内紊乱的免疫系统功能恢复正常而发挥作用来实现的[42]。

4.2 其他药理作用以黄芪和葛根为主要中药成分的芪灯明目胶囊对糖尿病视网膜病变大鼠有保护作用，可能与抑制氧化应激损伤及新生血管的形成有关[43]。黄芪—葛根药对通过改善感染乳鼠体征，促进体质量增长，降低乳鼠的粪便指数，减轻腹泻程度，提高轮状病毒抗原转阴率，提高乳鼠血清干扰素-α/β水平来治疗SA-11株轮状病毒腹泻，其中芪葛以2∶1配伍治疗效果最佳[44]。

此外，黄芪—葛根配伍后，效应成分总黄酮有抗氧化、降压、预防心脑血管疾病、改善微循环和雌激素样等作用，常用于治疗气阴两虚之高血压病、冠心病、心绞痛、心衰、糖尿病和糖尿病并发症。

5 讨论

本文归纳总结了黄芪—葛根配伍后药对有效成分组成、药理活性及作用机制。经研究发现，黄芪—葛根以不同比例配伍，可以促进有效成分总黄酮和总皂苷溶出，并且配伍前后9种成分的溶出量实测值和理论值均增加，黄芪—葛根药对有协同增效作用，药对的配伍能促进葛根素的溶出。黄芪黄酮在药对促进胰岛素分泌中发挥主要效应。黄芪与葛根配伍降血糖无协同增效作用，二药的降糖环节各有侧重。黄芪和葛根通过抗细胞凋亡、抗心肌缺血、强心等药理作用来治疗心心力衰竭、心肌炎等心血管疾病；通过促进胰岛素分泌和代谢调节来治疗糖尿病及其并发症；通过抗氧化、抗纤维化、改善内皮细胞通透性来治疗肝肾疾病；益气温阳、填精益髓、活血通络、缓解铁超载带来的中枢神经系统衰退来治疗阿尔茨海默病和缺血性中风；通过抗氧化、抗细胞凋亡来治疗胃溃疡；还可以调节免疫系统功能来改善重症肌无力症状；此外，总黄酮的降压、改善微循环和雌激素样作用可以用于高血压病、冠心病、心绞痛等心血管疾病。

目前，对黄芪—葛根的研究有效成分方面葛根素、总黄酮和总皂苷的药理研究比较多，其他成分相关资料比较缺乏，同时配伍后协同增效以及作用不叠加方面的机制尚未理清，还需要强化研究。黄芪——葛根其他方面疾病治疗相应化学成分、物质基础以及作用机制还需要多角度和多方面的研究。