肺隐球菌病并机化性肺炎1例

李梦杰 李翠萍 李丽 付月强 刘鹏 王彪 周杰

隐球菌病是由隐球菌引起的深部真菌感染，主要侵犯中枢神经系统及肺，常发生于免疫功能低下的患者，免疫功能正常的人群也有发生，肺部隐球菌感染临床与影像表现多样，缺乏特异性，容易误诊。肺隐球菌病并机化性肺炎仅见个案报道[1-2]，我们遇到1肺隐球菌病并机化性肺炎患者, 现报道如下。

病例介绍

患者女性，58岁，农民。主因头晕18天于2021-01-05，08:28入院。患者既往有“高血压病”病史3年，血压最高达150/95 mmHg，未予治疗，平时血压不详。有子宫肌瘤子宫切除史20年，无药物、食物过敏史，无饲养鸽子等动物史，无吸烟饮酒嗜好。患者于入院前18天无明显诱因出现头晕，呈非旋转性，伴恶心，无呕吐，活动时头晕加重，伴视物模糊，走路不稳，无吞咽呛咳，无头痛，无耳聋、耳鸣，无言语不利，无意识障碍，无发热及抽搐，无二便异常，无咳嗽，于2020年12月18日查头CT示：1)右侧圆形低密度影考虑陈旧性脑梗塞；2)左侧考虑腔隙梗塞灶。静点药物(具体不详)治疗9天无明显好转，来我院以“头晕原因待查”住神经内科。查体：T 36.3℃、P 84次/分、R 18次/分、血压：左侧Bp 110/80 mmHg，右侧Bp105/70 mmHg，神志清，语言流利，定向力、计算力、记忆力检查正常。双眼球居中，眼动好，无眼震及复视，双侧瞳孔3：3 mm，光反应(+)，双侧鼻唇沟对称，示齿口角不偏，软腭上提可，咽反射灵敏，伸舌不偏。颈软，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率84次/分，心律齐，腹软，肝脾未触及。四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常。感觉正常，共济运动检查正常，腱反射()，病理征阴性。NIHSS评分：0分，洼田饮水试验Ⅰ级，mRs 0级。辅助检查：心电图示：大致正常。初步诊断：1.头晕待查：后循环缺血？入院后检查：血常规及凝血常规正常，尿、便常规正常，血沉20 mm/H，C反应蛋白正常，降钙素原正常，血钾钠氯正常，肝肾功能正常，心肌酶正常，血糖正常，糖化血红蛋白正常。查头颅MRI+头颈MRA示：1)左侧丘脑腔隙性脑梗塞，2)双侧基底节区、左侧侧脑室后角旁软化灶，3)脑白质脱髓鞘，4)左侧蝶窦、右侧上颌窦炎症，5)右顶部头皮软组织内小结节，6)左侧颈内动脉虹吸段局部略外突，7)双侧颈内动脉岩段、虹吸段动脉硬化，8)右侧大脑前动脉A1段、左侧大脑中动脉M1段、右侧大脑后动脉P2段管腔局限性狭窄，9)基底动脉走行迂曲，10)左侧椎动脉较对侧略细。予阿司匹林、阿托伐他汀，倍他司汀、银杏达莫活血化瘀，阿魏酸钠改善循环，乙酰谷酰胺促进神经功能恢复治疗等，症状无明显好转。查胸部CT示：右肺上叶占位？炎症？请外科及呼吸内科会诊，查胸苷激酶正常，肺癌4项正常(癌胚抗原、神经元特异性烯醇化酯NSE、细胞角蛋白19片段CYFR21-1、鳞状细胞相关抗原SCCA)，查胸部增强CT报告：右肺上叶占位(见图1)：胸部CT可见右上肺多发结节病灶，结节直径约1厘米左右，约3～4个，有晕征。外科会诊考虑肺腺癌可能，转外科拟行手术治疗，术前给予经皮穿刺肺活检，涂片抗酸杆菌阴性，病理报告为机化性肺炎。临床考虑为继发性机化性肺炎可能性大，考虑有真菌尤其隐球菌感染可能，进一步查免疫球蛋白正常，自身抗体阴性，PPD实验阴性，T-SPOT阴性，G实验、GM实验阴性，隐球菌抗原阳性。请北京地坛医院病理科会诊，病理报机化性肺炎及可见组织细胞内可见单细胞真菌，荚膜突出、部分壁厚，形态符合隐球菌。给予特殊染色：PAS(+)，AB-PAS(+),GMS(+)，抗酸染色(-)，Gram(-)。最后诊断为肺隐球菌肺病并机化性肺炎。建议患者做腰穿检查患者拒绝。给予氟康唑200毫克每日一次口服，治疗1周后头晕也明显好转，正在治疗随访中。

图1 胸部CT示右上肺多发结节病灶，结节直径约1厘米左右，约3～4个，有晕征，成簇状分布，部分融合

讨 论

隐球菌一种带荚膜的酵母菌，广泛分布在土壤中，并广泛分布于世界各地，尤其是在土壤和鸟类栖息地。近年来发病率逐年上升，在中国，隐球菌是在侵袭性真菌病中，已成为仅次于白色念珠菌、曲霉菌的第三大类肺真菌病，它对中枢神经系统有很高的亲和力，因此容易引起隐球菌感染脑膜脑炎[3]。隐球菌病主要发生在免疫缺陷人群中，如HIV阳性患者，其他包括恶性肿瘤、器官移植史、长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂患者，其他慢性疾病如高血压、糖尿病、肝硬化、结蹄组织病、血液病等，研究发现69.1%(94/136)的患者有免疫功能低下。然而，在中国17～19岁的免疫功能正常的患者中，隐球菌病更为常见。有40.4%的隐球菌病患者免疫功能正常[4]。我国隐球菌病的特点主要集中在东南和华北地区[5]。在性别方面，男性比女性更容易感染[6]，临床表现也差异很大，约三分之一的免疫功能正常的肺隐球菌病病人没有症状，没有呼吸道症状和发热，剩下的三分之二的症状性患者中，表现咳嗽、咳痰、发热及或胸痛[4]影像表现多样，以肺结节及肿块最为常见，结节多有晕征，位于肺周围区，病灶通常位于单侧肺叶，尤其是右侧。也可以表现为斑片影、粟粒影等，毛玻璃样变、间质改变和空洞，在免疫功能低下患者中更常见[7]。

机化性肺炎(OP)一种常见的病理学表现是以肺泡腔内肉芽组织增生，并可见纤维母细胞和肌纤维母细胞和松散的结蹄组织，细支气管管腔内也可见肉芽组织增生。OP可分为两类：已知病因和特发性。已知病因的继发性OP(SOP)可能与感染、胶原血管疾病、恶性肿瘤、药物等。没有原因的为特发性，也称为隐源性OP(COP)[8]，其发生在大约50%-55%的OP病例中[9]。OP患者也可以没有症状，可以出现咳嗽、咳痰、咯血，胸痛及发热，胸部CT多表现为下肺、胸膜下分布的片状渗出实变影。但少数情况下，机化性肺炎亦可表现为局灶性结节或实变影，这点也和肺隐球菌病相似[10]。

此例患者没有呼吸道症状，也没有发热，患者是以头晕就诊的，检查发现肺隐球菌病，没有找到确定的头晕病因，抗真菌治疗后头晕好转，可能合并中枢神经系统隐球菌感染，可惜没有脑脊液检查的证据，患者肺隐球菌病并继发性机化性肺炎临床成立，因此考虑机化性肺炎是继发于隐球菌感染。此例患者的特点是没有免疫功能缺陷，没有呼吸道症状，影像学的特点是右上肺多发结节病灶，结节直径约1厘米左右，约3～4个，有晕征，成簇状分布，部分融合，其他肺野没有病灶。

关于治疗，免疫功能正常患者，孤立性肺隐球菌病可以不给于抗真菌治疗，他们中的大多数人不用任何治疗就能康复[11]。但是，不全如此，一项关于HIV阴性患者报告说，在不接受治疗的情况下，少数免疫功能正常的宿主的肺隐球菌病会进展[12]以及可以发展为重症[13]。治疗药物，对于免疫功能正常的单纯肺隐球菌病患者，应用氟康唑或者伊曲康唑，如果以上治疗失败或者不能耐受者，可以选择伏立康唑(负荷剂量6 mg/kg，每日2次；维持剂量4 mg/kg)/kg，每天两次(静脉注射或口服)[4]。伏立康唑抗隐球菌的独特优势包括阻止隐球菌毒力因子黑色素的形成，增强免疫反应细胞对隐球菌的抑制和清除作用，罕见的耐药性及与氟胞嘧啶的协同效应最大[14]，关于肺隐球菌病合并机化性肺炎的治疗，单纯机化性肺炎偶尔也可以自行缓解，轻症也是可以观察的，两者同时存在是抗真菌治疗与激素同时使用还是先用抗真菌治疗观察，没有确定性观点。此例患者免疫功能正常，没有其它系统隐球菌感染的证据，因此我们选用氟康唑治疗，给予200毫克一日一次口服，患者治疗前肝功能正常，用药1周复查谷丙转氨酶44u/L(正常7～40u/L)，γ谷氨酰转肽酶90u/L(正常7～45u/L)，用药2周复查谷丙转氨酶72u/L，γ谷氨酰转肽酶120u/L，考虑氟康唑的肝损害，加甘草酸二铵胶囊150毫克一日三次口服，甘草酸二铵具有抗过敏、抗炎、免疫调节、保护细胞膜稳定性、抗纤维化、促进吞噬细胞活性等作用，可以治疗药物性肝损伤[15]。第3周后复查谷丙转氨酶53u/L，γ谷氨酰转肽酶85u/L，头晕消失，一个月复查胸部CT，病灶较前有缩小。肺隐球菌病并机化性肺炎我们觉得还是先单用抗真菌治疗，观察治疗效果，如果影像缓解不显著，再加激素治疗。甘草酸二铵具有激素样作用，可代替激素对抗“炎症因子”保护肺部,但没有激素的免疫抑制作用和骨质疏松作用[16]。因此理论上其对机化性肺炎可能有一定治疗效果，临床需要进一步验证。暂时应用氟康唑和甘草酸二铵联合应用，如果后续氟康唑不能耐受则考虑更换伊曲康唑或者伏立康唑。抗真菌一般是治疗6～12个月，直至放射阴影完全消失、纤维化或钙化[17]。大多数非手术的肺隐球菌病患者仍有一些残留的影像学异常，与结核相似[18]，可能与坏死的肺实质和或聚集的真菌凝胶移位或流出有关[19]。我们认为在这一些患者是否有合并继发性机化性肺炎的可能，有待于进一步研究。这个病例也提醒我们当病理报告为机化性肺炎时要结合临床及影像，必要时进行特殊染色以了解有否结核、真菌等疾病所致的继发性机化性肺炎。