ERCP术后复发性胆总管结石的诊治现状

顾崇琪，宋吉涛，陈晶

【提要】 胆结石疾病是常见的消化系统疾病之一，临床上可分为胆囊结石和胆管结石，胆管结石中以胆总管结石(CBDS)最为常见，临床症状主要表现为腹痛、黄疸、发热等。目前CBDS治疗方法主要包括内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)胆管取石和外科手术治疗。就取石效果而言，ERCP胆管取石具有微创、安全、有效等优点，但仍有出现ERCP术后并发症的可能，如出血、穿孔、CBDS复发等。为全面了解ERCP胆管取石术后CBDS复发的情况，降低CBDS复发率，本文就ERCP胆管取石术后CBDS复发的危险因素、临床表现、随访策略及相关检查方法、治疗、预防等方面进行综述。

由于人们生活方式的改变，作息、饮食方面的坏习惯等多重因素影响，致使胆总管结石(common bile duct stones, CBDS)变成了一种常见的消化道疾病。胆结石分为胆固醇结石、胆色素结石和混合性结石，胆固醇结石为胆固醇含量超过50%的胆结石，胆色素结石是胆固醇含量低于30%的胆结石，且可细分为黑色素胆结石和棕色素胆结石[1]。相对于胆囊结石多为胆固醇结石和黑色素结石，而胆总管结石多为棕色素结石，有文献指出棕色素结石是胆汁淤积和胆道感染所致[2]。随着医学的发展，CBDS的治疗已经越来越微创化、可视化，如内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)，以及在此基础上开展的内镜下取石治疗已经不断完善成熟，但是治疗后仍有CBDS复发的可能。文献报道，ERCP治疗CBDS的清除率达到92%～100%[3]，但另有研究报道ERCP治疗CBDS的复发率为4%～24%[4]。复发性CBDS一般指在CBDS治疗后六个月以后出现的症状性CBDS。有文献定义在ERCP术后一年内CBDS的复发为早期复发，而在一年以后的复发为晚期复发[5]。为了对ERCP术后复发性CBDS有一个较全面的了解，本文就复发性CBDS的危险因素、临床表现、随访策略及相关检查方法、治疗、预防等方面进行论述。

1 危险因素

1.1 年龄

年龄倾向于是危险因素，但目前尚有争议。有研究显示患者年龄>65岁可能是CBDS复发的一个危险因素[6]，但是也有研究认为年龄并不是CBDS复发的危险因素[7]。

1.2 病史

1.2.1 胆道感染 细菌黏液在胆管阻塞和胆色素胆结石形成中起重要作用。细菌的聚集会导致胆管梗阻。通过电子显微镜，发现细菌存在于胆结石的核心，表明细菌在胆色素胆结石的形成中起重要作用，细菌培养发现阳性率最高的是大肠杆菌[8]。细菌促进胆结石形成的作用机制如下：胆红素在细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶的作用下水解为非结合胆红素，非结合胆红素与钙结合成胆红素钙，进而促进胆结石的形成[9]。

1.2.2 胆道梗阻 当胆管梗阻发生时，浓缩的胆汁会刺激胆管黏膜，导致脱落的胆管上皮细胞以及聚集的细菌更容易沉淀，促进胆色素结石的形成[8]。

1.2.3 十二指肠乳头旁憩室(periampullary diverticula, PAD) PAD是指以壶腹为中心，半径2～3 cm、深度≥5 mm的黏膜完整的凹陷性病变[10]，又称为壶腹周围憩室，是十二指肠黏膜和黏膜肌层向腔外突出的结果。现多将PAD分成三种类型[11]：PAD1型，指十二指肠乳头在憩室内；PAD2型，指十二指肠乳头与憩室邻近；PAD3型，指十二指肠乳头在憩室外。研究显示PAD1型患者更易出现CBDS的复发[10]。这可能是因为PAD会导致奥狄括约肌的功能下降，失去抗反流能力，导致十二指肠内容物逆流入胆管或胰管，这会使停滞憩室的肠道菌群回流，进而导致憩室内细菌过度生长和胆汁淤积，进一步导致CBDS的形成[12]。

1.2.4 肝内胆管结石及胆囊结石(gallbladder stones, GBS) 关于肝内胆管结石及GBS是否会加大CBDS复发的风险，不同文献有不同的看法。有的研究认为有GBS的CBDS的复发率要高于没有GBS的患者，因为GBS很有可能会迁移至胆总管从而导致继发性CBDS[13]；但是也有文献认为CBDS大多数为原发性的结石，所以GBS的存在对于CBDS的复发没有明显影响[14]。

1.2.5 胆管十二指肠瘘[6]。

1.3 CBDS相关参数

1.3.1 胆总管直径 扩张的胆总管会导致胆汁动力下降，从而导致胆汁淤积和细菌含量的增加，进一步促进结石的形成。有研究显示胆总管直径<12 mm的患者CBDS的复发率为20%，胆总管直径在12～15 mm之间的复发率为34%，胆总管直径>15 mm的复发率为46%，随着胆总管直径的增宽，CBDS的复发率也在增加[15]。有文献指出在内镜下胆管取石术后2周内恢复正常的胆总管直径可降低CBDS复发的风险[2]。

1.3.2 胆管角度 胆管成角可能会损害胆道动力，减少胆汁流速，并导致胆汁淤积，而胆汁淤积目前被认为是CBDS形成的重要因素之一[16]。

1.3.3 CBDS的大小及数量 有文献显示CBDS的直径>10 mm是CBDS复发的独立危险因素[6]。结石的数量越多也会增大CBDS复发的风险，有研究[3]显示CBDS的数量>5枚是CBDS复发的独立危险因素。

1.4 手术史

1.4.1 胆囊切除术 胆囊切除术后会导致胆总管代偿增宽，进而促进CBDS的形成，多数文献认为胆囊切除术史是CBDS复发的危险因素[2,17]。

1.4.2 胆总管切开术及T管引流 胆总管切开术会破坏胆总管的解剖结构，增大CBDS复发的风险；而放置的T管因长期压迫胆道可能会导致胆道上皮细胞坏死和结痂，导致细菌的聚集以及胆道内部结构的破坏，易致胆道狭窄和胆汁排泄障碍，进而促进CBDS的形成[18]。

1.5 ERCP诊疗

内镜下括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy, EST)、内镜下球囊扩张术(endoscopic balloon dilatation, EPBD)、内镜下大球囊扩张术(endoscopic large balloon dilatation, EPLBD)、内镜下机械碎石术(endoscopic mechanical lithotripsy, EML)、胆道支架植入术、ERCP术后是否出现胆道积气等都与CBDS的复发相关。EST会导致括约肌永久性损伤，还有可能导致胆管炎、十二指肠乳头狭窄及乳头旁憩室、胆总管扩张、十二指肠内容物反流入胆管等并发症，而这些都有可能导致CBDS的复发[7]。而EPLBD导致CBDS复发的主要原因是导致奥狄括约肌功能下降，增加胆管炎的患病风险[19]。EML会产生碎石片，这些碎石片会使胆管梗阻，导致CBDS的形成，且碎石术还会增加术后胰腺炎的风险[6,20]。ERCP术后可能会出现胆道积气，有文献认为胆道积气是CBDS复发的独立危险因素[13]。与T管引流原因相似，胆道支架的植入也有可能会损伤胆管内皮，促使CBDS的复发。

1.6 药物

有研究显示单独口服PPI是增加CBDS复发风险的独立危险因素[21]。

2 临床表现

复发性CBDS与初发性CBDS的临床表现相似，主要是因急性胆管炎等并发症出现的症状：夏科三联征，即腹痛、黄疸、发热[6,13]。2018年日本东京关于急性胆管炎的诊治指南[22]，细化了急性胆管炎的诊断标准及严重程度分级。目前尚无文献报告临床表现与CBDS发病率的关系以及CBDS的初发和复发在临床表现上是否有显著差异，仍需进一步研究和分析。

3 相关检查方法

ESGE[20]建议最初诊断方法为肝功能检查和腹部彩超，若高度可疑CBDS，可进一步行超声内镜(endoscopic ultrasonography, EUS)或磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)。有文献[17]在研究中对诊断复发性CBDS的检查方法为ERCP和腹部计算机断层扫描(computed tomography, CT)，对于明确结石的大小、形状等特征的检查方法为MRCP。结石的大小和组成显著影响CT的准确性，尤其当结石<5 mm或具有与胆汁相似的密度时，其诊断敏感性显著降低(56.5%vs81.2%)[23]。EUS和MRCP对CBDS检测的诊断准确性已得到广泛研究，与MRCP相比，EUS的敏感性明显更高，特别是在检测小结石时，但是二者特异性差异无统计学意义[24]。MRCP诊断CBDS的敏感率为92%，而ERCP与MRCP有相似甚至高于MRCP的诊断率，但MRCP因舒适度和价格等方面更容易被患者接受。常规随诊时行ERCP检查已被证实比第一次ERCP安全，但是ERCP检查目前仍只用于CBDS可能性高并需进一步治疗的患者[25]。

目前常规在ERCP操作结束时通过球囊闭塞胆管造影或导管内超声检查确认是否有残余的结石[13]。

4 随访策略

4.1 随诊时间

关于随诊时间看法不一，具有个体化。有文献认为内镜下治疗CBDS后第一次随诊应在4周内，之后每2～3个月随诊一次即可[3]；也有文献认为患者在治疗后应分别在出院后1个月、3个月和6个月接受随诊[26]；另有文献认为每3～4个月随诊一次即可[13]。另外，还有研究发现第一次内镜下治疗CBDS术后的复发率很低，不建议第一次内镜下治疗后随诊；若已出现复发，那么复发率会增大，建议复发治疗后1～2年随诊1次[27]。多数研究认为胆总管结石复发为ERCP术后6个月以上的症状性复发[5-7]，所以第一次随诊可在6个月以后，之后每年随诊1次即可。

4.2 随诊内容

4.2.1 临床表现 多数患者的症状是腹痛、发热及寒战或者黄疸，但是也有无症状患者；

4.2.2 相关检查 常规检查为肝功能检查和腹部彩超，若肝功能检查和腹部彩超没有结石的证据，但是患者症状明显时，可行腹部CT、EUS和MRCP等检查，但是一般不常规行ERCP检查[3,13]。

5 治疗

复发性CBDS的治疗可选用内镜治疗和外科治疗，因ERCP操作简单、微创、成功率高等优点作为治疗CBDS的首选方法[28]。

5.1 内镜治疗

5.1.1 内镜下相关治疗 在ERCP基础上行EST、EPBD、EPLBD、EML、内镜液电碎石术(endoscopic electrohydraulic lithotripsy, EHL)、激光碎石术等治疗，现ERCP联合EST和网篮或球囊引流是治疗CBDS的有效方法，其清除率达85%～92%，复发率约为7%，最高死亡率为2%[29]。对于已行内镜下治疗的CBDS复发患者，若之前的治疗方法是EST，现在若无乳头狭窄，可继续行EST治疗，若已出现乳头狭窄，则联合EP(L)BD；若之前的治疗方法是EPBD，则可继续行EPBD或联合EST，若此次结石很大而乳头扩张不够，则可行EPLBD联合或者不联合EST[13]。陈涛等[30]在研究中认为大气囊括约肌成形术(large balloon sphincteroplasty, LBS)对于治疗CBDS行EST术后复发的患者疗效可行，研究中发现LBS综合了EST和EPBD的优点，操作简单且时间缩短，取石成功率高，ERCP重复的次数减少，在研究对象中未发生严重的并发症，是一种可选的EST术后CBDS复发的治疗方法。

5.1.2 胆道支架植入 胆道支架可分为塑料支架和金属支架，塑料支架维持时间在3个月左右，而金属支架的维持时间比较长，一般在几年。ESGE[31]不建议对不明原因的肝外胆道梗阻植入裸金属支架引流，但是对远端恶性胆道狭窄和胆道支架失效的患者，应植入金属支架替换塑料支架，对已经植入金属支架的患者，应在原有支架的基础上再次植入塑料支架或者新的金属支架。

5.2 外科治疗

外科治疗多用于复发结石巨大、复发结石多发、复发结石合并肝内胆管结石及ERCP治疗失败患者，主要方法有：①胆总管切开术和T管引流；②纤维胆道镜术后取石术；③内窥镜取石术；④胆肠吻合术(Roux-en-y)；⑤经皮经肝胆管镜检查(percutaneous transhepatic cholangioscopic, PTCS)。胆总管切开术联合T管引流和胆肠吻合术是治疗复发性CBDS的基本外科方法。当胆管结石复发伴奥狄括约肌松弛时，就胆管结石的复发率而言，胆总管切开术联合T管引流要高于胆肠吻合术，其主要原因是：胆总管切开术并没有解决奥狄括约肌松弛这个问题，术后十二指肠内容物仍然可以反流入胆管或胰管，而胆肠吻合术能使胆管引流通畅[8]。

6 预防

内镜下治疗CBDS后复发率为4%～24%，这是个不容小觑的数据，因此，对于CBDS复发的研究，除了要对其危险因素进行分析，预防方面的拓展也很重要，下列方法可作为参考，如服用熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)、腹部按摩、ERCP术前使用抗生素、胆囊切除术等。

6.1 UDCA

UDCA是一种胆汁酸，具有一定的亲水性，目前在临床实践中应用广泛，并在治疗消化系统疾病中具有明确的疗效和安全性。UDCA预防CBDS的作用机制[32]主要包括两方面：①通过抑制胆固醇的吸收以及减少胆汁中胆固醇的含量来降低胆汁中胆固醇的饱和度，从而防止胆固醇结石的形成；②通过增加胆汁流出的速度和量来增加胆汁的排泄。抑制胆固醇结石的形成和增加胆汁的排泄均可以降低CBDS的复发，因此UDCA是一种潜在有效的预防CBDS行内镜下治疗术后复发的药物，其副作用很少；但是目前病例对照研究有限，也没有系统的评价[33]，且ESGE[20]不建议使用UDCA或其他胆汁药物来治疗CBDS或预防CBDS的复发。

6.2 腹部按摩

Uchida N等[34]人发现每天进行一次10～15 min体外腹部按摩能降低EST术后胆管结石的复发率。按摩方法如下：用右手第二至第五个手指的后部分置于右侧肋部以“揉面”的方式进行按摩，程度尽可能强烈。研究结果表明，在使用体外腹部按摩后，胆管结石复发次数较之前明显减少，这可能是因为按摩相较非按摩能促进胆汁流入胆总管和十二指肠。

6.3 ERCP术前使用抗生素

有研究显示ERCP术前没有使用抗生素或者使用的量不够是CBDS复发的独立危险因素[6]。另有研究认为ERCP术后胆管炎发生率高达4%～5%，术前至少30分钟应用抗生素，并确保术中维持足够的血清水平，可预防胆管炎的发生[29]，而胆管感染是导致CBDS复发的危险因素之一。但ESGE不建议在ERCP术前对CBDS的患者使用预防性抗生素，他们认为ERCP术后引起胆管感染主要是因为胆管阻塞或不完全的胆汁引流；若在第一次ERCP能解决胆管阻塞，则没有必要使用抗生素来预防胆管炎；若患者术前患有胆管炎应使用抗生素，亦不建议加量[20]。

6.4 ERCP术后行胆囊切除术

对于CBDS合并GBS的患者，大多数研究认为ERCP术后行胆囊切除术能降低CBDS的复发率。有研究报告胆囊切除术能防止GBS迁移至胆总管，如果患者有GBS且年龄<70岁建议行胆囊切除术[27]。Byung KP等[27]研究显示在进行胆囊切除术与不进行胆囊切除术比较时，前者的CBDS的复发率相对较低。此外，ESGE[20]建议在ERCP术后2周内行腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy, LC)以降低结石转移速度和复发风险，他们认为内镜下清除CBDS后行LC是一种对于同时有CBDS和GBS的患者的标准治疗方法。

但是也有文献对此持反对意见，表明CBDS多为原发性结石，所以GBS的存在对CBDS的复发率影响不大[14]；此外，Song ME等[35]发现在清除胆管结石后进行胆囊切除术并没有降低患者的结石复发率。因此，对于ERCP术后行胆囊切除术能否降低CBDS的复发率目前尚无定论，仍需进一步的大规模、多中心的研究和分析。

6.5 生理盐水灌洗

生理盐水灌洗主要用于EML术后。EML术后会遗留少量细碎的结石，这些结石在胆管造影下是阴性的，所以不易被发现，需要用导管内超声才能显示，是导致CBDS复发的危险因素之一。有研究发现在EML术后用生理盐水灌洗可清除遗留的碎石，清除率达92.4%，能有效地降低EML术后CBDS复发的风险，起到预防的作用[36]。

7 结论

本文就ERCP术后CBDS复发的危险因素、临床表现、随访策略及相关检查方法、治疗、预防等方面的最新文献进行综述。在危险因素方面，虽然各文献的报道结果略有不同，但是大体一致，基本包括：胆总管切开术、EML、EST、结石直径、胆总管直径等。在临床表现方面，目前尚无文献报告CBDS初发与复发之间的临床症状有明显不同。在检查方面，检查方法主要包括肝功能检查、腹部彩超、腹部CT、EUS和MRCP等，初步筛查方法主要是肝功能检查和腹部彩超，若是怀疑CBDS则可进一步行腹部CT、EUS或MRCP等检查辅助临床做出诊断。目前复发性CBDS的治疗方法主要包括内镜下相关治疗(如ERCP、EST、EPBD、碎石术，内镜下支架植入术等)和外科相关治疗(如胆总管切开术和T管引流、纤维胆道镜术后取石、内窥镜取石术、胆肠吻合术和经皮经肝胆管镜检查等)。此外，就近几年资料显示，研究学者们已经开始将研究领域发展至复发性CBDS的预防，虽取得一定的研究成果，但仍需做进一步的多方面研究和分析。

8 未来展望

关于复发性CBDS的各方面研究已经在慢慢深入，虽然CBDS的研究已经取得了一定的成果，如复发性CBDS危险因素的理论分析，检查方法的完善，复发性CBDS预防策略的不断探讨等。但是仍有许多问题需要进一步解决，如在危险因素的研究中，许多因素尚无定论，目前也无具体文献报道CBDS初发与复发在临床表现方面有何特异性的改变或者不同。此外，在复发性CBDS的预防方面仍需进一步的多方面的、系统的研究和分析。随着医学的发展与进步，我们相信这些问题都将有望解决。