视网膜静脉阻塞中西医治疗进展

顾冉冉 赵博军

1山东中医药大学第一临床医学院，济南 250014

2山东第一医科大学附属省立医院眼科，济南 250021

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是常见的视网膜血管疾病，多为单眼发病，眼底主要表现为受累静脉迂曲扩张、沿视网膜静脉分布的火焰状出血、视网膜水肿、渗出等，同时可见视力不同程度的下降。目前RVO的发病机制还不十分清楚，多数认为其与血流动力学、血液流变性的改变以及静脉血管内壁的损伤有关。根据发病部位的不同，RVO可分为视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)和视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)。目前西医对于RVO的常用治疗手段有激光治疗、手术治疗和药物治疗等。

RVO属中医学“暴盲”“视瞻昏渺”等范畴，多由饮食不节、七情内伤、外感热病以及劳瞻竭视等因素造成视衣(视网膜)脉道瘀阻、血溢脉外，继而视衣被蒙，神光无法发越而发为本病。有关RVO的中医病因病机，医家各执其说，其辨证选方用药尚无统一标准，但总体治疗思路基本都是从整体论治，辨证施治，即根据疾病的临床表现辨明疾病从发生到转归的总体病机，依据辨证结果确定相应的治疗原则，指导选方用药。现本文就RVO的中西医治疗研究进展作如下综述。

1 中医治疗RVO

中药汤剂、中成药和针灸都是中医治疗RVO的常用方法。其中中药汤剂是最常用的中医疗法，常与西医联合治疗，疗效显著；中成药则是在中药汤剂的基础上研制而成，其因服用方便、患者依从性较高而被广泛应用于RVO的临床治疗；针灸是具有中医特色的治疗手段，由于眼部皮肤表浅，针刺治疗可有效疏通眼底脉络；此外针灸治疗还可根据经络循行进行远部取穴，整体调整脏腑气血阴阳平衡。

1.1 中药汤剂治疗

1.1.1 辨证治疗 RVO的中医基本病机为脉络瘀阻、血溢脉外，结合全身表现，辨证分型以气滞血瘀、阴虚肝旺以及痰瘀互结最为多见，治疗上以活血化瘀、滋阴平肝、养血、化痰散结为主。不同的医家对RVO的辨证分型见解不同。王志勇等[1]辨证论治23例RVO患者，其在常规对症支持治疗基础上，分别给予通窍活血汤(气血瘀阻型)、知柏地黄丸(阴虚火旺型)、柴胡疏肝散(气滞血郁型)、龙胆泻肝汤(肝火亢盛型)、补阳还五汤(气虚血瘀型)治疗，总有效率高达86.96%。周义军[2]对RVO患者辨证施治，阴虚血热型治以化瘀止血、滋阴清热，滋阴活血止血汤主之；气滞血瘀型治以理气化瘀止血，理气化瘀明目汤主之；气虚血瘀型治以益气化瘀、摄血明目，益气化瘀汤主之；结果治愈26例，好转39例。辨证分型治疗体现了中医“同病异治”的治疗思路；首先辨病，抓住本病的共性，再根据患者全身表现所反映的证的不同辨证施治，治病求因。

1.1.2 分期治疗 RVO的分期治疗原则追溯于唐宗海《血证论》中提出的“止血、消瘀、宁血、补虚”四法。各医家根据RVO病程长短分期，结合各期的发病特点辨证选方、灵活用药，并取得较为理想的治疗效果。赵素琴等[3]分3期论治35例RVO患者，初期治以凉血止血、利水渗湿，中期治以活血化瘀，晚期治以益气养阴、软坚散结；结果痊愈10例，好转23例，无效2例，总有效率为94.29%。刘永民等[4]分3期治疗51例RVO患者，分别为出血期、瘀血期和痰瘀互结期，分别给予止血散瘀之宁血汤、活血化瘀之血府逐瘀汤、化瘀除痰之桃花四物汤合二陈汤治疗，并临证加减；结果治愈4例，显效17例，有效24例，无效6例，总有效率为88.24%。疾病的发生发展是动态变化的过程，随着病程的进展，病机可能会发生改变；分期治疗即根据疾病所处阶段的不同，分期辨证论治。这种根据疾病传变规律的治疗方法更加精准，用药也更为灵活。

1.2 中成药治疗

近年来，学者根据RVO的主要病机研究出多种以化瘀止血为主要功效的中成药，其疗效较好且便于服用。杨旭东等[5]将183例RVO患者分为2组，对照组给予降血压、抗动脉粥样硬化药物治疗，治疗组在对照组基础上加用复方血栓通胶囊，结果显示治疗组总有效率(92.5%)明显高于对照组(49.9%)。郑燕林等[6]分3期治疗RVO，出血期给予止血口服液，瘀血期给予眼血康口服液，死-干血期给予益视片加化瘀散结片，取得了较好的疗效。唐健青等[7]以76例CRVO患者为研究对象，对照组给予卵磷脂络合碘片治疗，治疗组在对照组基础上口服止血祛瘀明目片，结果显示治疗组总有效率(94.74%)显著高于对照组(78.95%)。中成药免去了中药熬制的繁琐步骤，服用便捷，单用或联合西医治疗均具有较好疗效。

1.3 针灸治疗

针刺有助于推动眼底和眼球周围的气血运行，疏通眼底脉络，濡养目珠，且操作简便，毒副作用较小，起效较快。刘坚等[8]总结知名医家张仁针刺治疗RVO黄斑水肿的经验发现，张仁临床取穴以经验效穴及奇穴为主，采用中取、近取相结合的穴位组配，主穴常选新明1、上健明、承泣、瞳子髎、太阳或翳明、上明、球后、丝竹空、新明2等；同时交替采用0.5 mg甲钴胺注射液、2 mL复方樟柳碱注射液进行穴位注射，注射选穴球后、太阳；可有效控制水肿复发，更快恢复视力。刘鑫等[9]报道1例中药结合针灸治疗陈旧性RVO黄斑水肿患者，全身用药选用葛根素注射液静脉滴注，患眼侧太阳穴给予复方樟柳碱注射液穴位注射，同时针刺球后、睛明、风池、阳白、瞳子髎、翳明、内关、合谷、三阴交、光明、中渚、太溪、太冲等穴位，治疗后患者视力明显提高，视物变形明显好转。

2 西医治疗RVO

现代医学关于RVO的治疗方法大多是根据发病机制给予相应的治疗，其作用靶点明确，起效迅速，然而目前尚无统一的RVO治疗标准，常用的西医治疗方法主要有激光光凝治疗、手术治疗及药物治疗。

2.1 激光治疗

激光治疗RVO的原理可能是通过激光光凝视网膜毛细血管无灌注区，破坏缺血性视网膜，改善剩余视网膜的血液供应，以缓解阻塞区域的缺血、缺氧[10]。在抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治疗引入之前，BRVO继发的黄斑水肿多采用局灶性激光光凝术，而全视网膜激光光凝是RVO相关新生血管并发症的标准治疗方法[11]。既往研究表明，激光光凝治疗可以预防和治疗新生血管，促进黄斑水肿的吸收，但其提高中心视力及改善视野的疗效较不确定，远期效果欠佳[12]。此外，激光治疗不可避免地会损伤黄斑区，目前仅作为RVO的二线治疗方法。

2.2 手术治疗

现有的RVO继发黄斑水肿的手术治疗方法主要有放射状视神经切开术(radical optic neurotomy，RON)、动静脉交叉鞘膜切开术(arteriovenous adventitial sheathtomy，AAS)、玻璃体切割术(pars plana vitrectomy，PPV)。RON可有效治疗CRVO，但其有效性较为局限，目前尚无临床研究证明其益处，且由于玻璃体内的可用药物较为有限，目前CRVO的治疗基本不用RON[13]。AAS通过切透动静脉交叉处的共同鞘膜，分离动静脉，以消除下方静脉的压力，恢复大血管回流，改善视网膜血液循环及小血管灌注，减轻黄斑水肿。PPV主要用于解决CRVO的并发症，有证据表明PPV能增加缺血区域的氧气输送，并提高玻璃体内VEGF及相关细胞因子的清除率，使含氧液体在玻璃体内循环从而改善视网膜缺血[14]。

2.3 药物治疗

2.3.1 抗VEGF药物治疗 目前治疗RVO最新、且安全有效的西医手段是玻璃体内抗VEGF药物，抗VEGF药物可通过阻断细胞外VEGF二聚体形成而发挥作用，其能抑制新生血管生成，降低血管通透性，调控血-视网膜屏障的通透性，从而促进视网膜内渗液吸收、改善黄斑水肿。抗VEGF治疗是目前治疗RVO相关性黄斑水肿的标准疗法，在大多数RVO患者中，其能相对快速地消除黄斑水肿。

①贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是重组人源化单克隆抗体，能特异性结合VEGF，阻断VEGF与其受体的相互作用，减少内皮细胞的增殖和新生血管的形成[15]。有研究[16-17]表明，使用贝伐珠单抗治疗包括RVO黄斑水肿在内的黄斑疾病，可以减轻黄斑水肿，提高视力。然而此药尚未得到美国食品和药物管理局(FDA)的批准，其有效性和安全性需要更进一步的临床研究证实，目前较少应用于RVO的临床治疗。

②雷珠单抗 雷珠单抗是重组抗VEGF的单克隆抗体片段，通过特异性结合VEGF-A受体来拮抗VEGF促血管内皮增殖作用，从而抑制新生血管生成，降低血管通透性，促进视网膜内渗液的吸收，消除黄斑水肿。其在2010年通过了美国FDA的批准，可用于治疗RVO导致的黄斑水肿，由于其分子量较小，能较好地穿透视网膜，安全性和有效性较高[18]。

③阿柏西普 阿柏西普是人VEGF受体1和受体2胞外区结合域与人免疫球蛋白G1的Fc段相结合的重组蛋白，它作为可溶性诱饵受体，高亲和力地与人VEGF-A、VEGF-B和PIGF结合，从而阻止这些血管生成因子与其同源受体的结合，从而减少新生血管形成，降低血管通透性[19]。阿柏西普于2011年11月获得美国FDA批准用于湿性(新生血管)年龄依赖性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)，并于2012年9月获得美国FDA批准用于CRVO，2015年在欧盟获批用于BRVO继发黄斑水肿的治疗[20]。有研究纳入了32例RVO患者，所有患者均未接受过激光或者其他干预治疗，并采用玻璃体内注射阿柏西普进行治疗，治疗1、2、3个月后，患者黄斑中心凹厚度显著降低，视力明显改善，光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)结果显示3个月内无复发，且没有发生眼压升高、视网膜脱离及感染性眼内炎等不良反应[21]。

④康柏西普 康柏西普是用中国仓鼠卵巢细胞生产的全人DNA序列工程蛋白，是由中国自主研发的抗新生血管生长因子融合蛋白。康柏西普与VEGF-A165具有最高的结合亲和力，并以高亲和力结合VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和PIGF的所有异构体[22]。2013年12月由中国食品药品监督管理总局批准用于治疗湿性黄斑变性。目前康柏西普主要应用于减少VEGF生成以预防、治疗眼部新生血管形成及黄斑水肿等疾病。最近国内有报道显示，康柏西普能够有效改善RVO黄斑水肿。宋文琦等[23]基于OCT形态学表现的不同，将70例BRVO继发黄斑水肿患者分为3组：囊样型水肿(24眼)、弥漫型水肿(22眼)、伴有神经上皮层脱离型水肿(24眼)；3组患者均给予玻璃体腔注射康柏西普治疗，并随访6个月。结果显示玻璃体腔注射康柏西普可显著改善BRVO伴不同分型黄斑水肿患眼的视力，降低黄斑区中央视网膜厚度，缩小黄斑中心无血管区面积，增大视网膜浅层和深层毛细血管区血流密度，其中弥漫型水肿组治疗效果最好，注射的次数也最少。

2.3.2 糖皮质激素 糖皮质激素可抑制前列腺素、白三烯等炎性介质的合成与释放，减轻炎症反应；还可抑制分泌VEGF的炎症细胞迁移和活化，降低VEGF表达，从而减轻黄斑水肿。目前常用的激素类药物主要包括曲安奈德和地塞米松缓释植入物。

①曲安奈德 曲安奈德是长效的类固醇激素，主要通过阻滞花生四烯酸生成途径抑制VEGF的表达；局部应用可减轻组织炎症反应、降低毛细血管通透性，从而促进黄斑水肿、渗出的吸收。但是曲安奈德疗效难以持久，需要重复注射，容易出现白内障、青光眼等并发症，现临床基本不用[24]。

②地塞米松玻璃体内植入剂(Ozurdex) 地塞米松玻璃体内植入剂是可生物降解的玻璃体内缓释植入物，可释放皮质类固醇长达6个月；其通过长期缓慢的释放激素来抑制炎症，达到消除黄斑水肿的目的[25]。英国皇家眼科学会RVO指南、美国眼科协会RVO治疗指南及欧盟RVO的处理共识文件等均推荐地塞米松玻璃体内植入剂用于治疗CRVO和BRVO继发性黄斑水肿。1项长达12个月的大规模临床试验纳入1256例RVO黄斑水肿患者，分为1个对照组和2个治疗组：对照组给予安慰治疗，治疗组分别给予0.70 mg Ozurdex植入、0.35 mg Ozurdex植入。术后6个月时，治疗组最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)改善>15个字母的时间早于对照组；治疗后12个月，治疗组BCVA改善程度明显优于对照组，且治疗组与对照组的不良反应发生率无明显差异[26]。另有研究显示，Ozurdex注射后第7天视力改善≥3行的改善时间一般为2～3个月[27]。尽管Ozurdex对RVO黄斑水肿疗效确切，药效维持时间也较长，但其存在一系列相关不良反应，包括高眼压症、并发性白内障和感染等，其中最常见、且被大规模临床试验证实的是高眼压症和并发性白内障[28]。

3 RVO中西医结合治疗现状

众多临床实践证实了中医药治疗RVO的安全有效性，目前已有多项研究证明中医药联合现代西医疗法治疗RVO可协同增效，其能有效延长药效时间，减少西医治疗次数，更好地促进眼底出血的吸收。冯亚兰等[29]回顾性分析玻璃体腔注射雷珠单抗联合复方丹参静脉注射治疗BRVO继发黄斑水肿的临床疗效，结果显示，联合治疗能有效减少球内注射的次数，显著降低黄斑水肿程度，提高患眼视力。姚月蓉等[30]通过临床研究发现培土消水方联合雷珠单抗及激光治疗RVO黄斑水肿可使黄斑中央凹厚度维持在正常水平，并延迟黄斑水肿复发时间，增强远期疗效。冯宝平等[31]在4 mg曲安奈德注射及532激光治疗的基础上给予益气活血中药治疗BRVO继发黄斑水肿，结果表明中药联合治疗可改善血液流变学，降低黄斑中心凹厚度，提高临床疗效。奚汉云等[32]采用中药联合激光治疗RVO继发黄斑水肿，结果表明联合治疗可更有效地减轻黄斑水肿，明显改善患者视力及血液流变学指标。

4 小结

目前西医治疗RVO多从发病环节入手，现有的西医治疗是在对其发病机制有了较多、较系统的研究后，针对性地给予干预，并在临床中不断验证其相关治疗效果。西医治疗RVO具有靶点单一、靶向明确、起效迅速等特点，但疗效维持时间较短，需要重复治疗，且治疗费用较为昂贵。中医治疗RVO遵循整体观和辨证论治的原则，通过辨病抓住共性，同时辨证给予个体化治疗，还会根据病程以及伴随症状的不同加减用药。中医治疗RVO具有治病求本，用药灵活，多层次、多靶点治疗的特点，且疗效持久，价格较低，患者容易接受。然而中医药治疗起效较慢，尤其是对于RVO继发黄斑水肿的患者，单用中医药治疗黄斑水肿消退效果有限。因此，中西医结合治疗RVO可优势互补，发挥协同增效作用，既可发挥西医治疗靶点明确、起效迅速的优势，又可兼顾中医整体论治的优势；通过多靶点作用，加快黄斑水肿的吸收，延长药效作用时间，减少药物注射次数，改善视力，降低复发率。