小儿百日咳的诊治进展

王湧新，钟小明

（1. 赣南医学院2019级硕士研究生；2. 赣南医学院第一附属医院儿科，江西 赣州 341000）

百日咳是一种由百日咳杆菌引起的具有高度传染性的呼吸道疾病，其临床特征为阵发性痉挛性咳嗽伴“鸡鸣”样吸气回声，病程可迁延3月或数月，因此有“百日咳”的说法。自1974 年全球实施百日咳免疫规划以来，百日咳疫苗在全球大部分地区接种，全球百日咳的发病得到很好的控制。但是近年来，儿童百日咳的发病率逐年递增，在全球范围内呈现出“百日咳重现”的浪潮，尤其在1岁以下儿童，特别是在小月龄儿童（6 个月以下）当中高发，严重威胁了婴幼儿的健康和生命［1-2］。近2 年，中国多地有百日咳暴发的报道，2017年11月至2018年10月，温州医科大学附属第二医院收治百日咳确诊患儿188例［3］，2017年南昌市共报告百日咳病例75例，其中以6 岁以下儿童多见［4］。为什么儿童百日咳的发病率会逐年递增？如何应对儿童疫情不断升高的挑战？未来百日咳治疗和预防应如何发展？本文对近年来百日咳病理机制、流行病学、临床特点的认识、百日咳的治疗和预防指导原则的进展进行了综述。

1 病理机制

百日咳杆菌含有3 121 种蛋白质，其中许多具有抗原或生物活性，如：菌毛（FIM）、丝状血凝素（FHA）、黏附素（PRN）、百日咳毒素（PT）［1］。PT是导致婴幼儿死亡的关键因素，为百日咳杆菌所特有的，百日咳毒素（PT）导致未免疫人群中百日咳杆菌感染中的淋巴细胞增多［5］。目前，无细胞百日咳疫苗（aP）就含有PT、FHA、PRN、Fim等这些抗原成分［1］。

2 流行病学

一般当疾病和传染源的循环在受到限制时，流行间期就会延长。但百日咳的情况特殊，在前疫苗时代报告的百日咳周期中，每2～5年出现一次发病率上升［6］。这种循环模式在全细胞百日咳疫苗时代继续出现，在目前的脱细胞疫苗时代，这种循环模式仍存在。与许多其他传染病相比，百日咳杆菌感染或接种疫苗后对百日咳杆菌的免疫并不持久［7］。因此，感染和疾病在各个年龄段的人群中都在发生和复发。美国2010年的数据显示，病例的年龄比例如下：1岁以下的占15%；1～6岁的占22%；7～10岁的占18%；10～19 岁的占20%；20 岁以上的占25%。百日咳在青少年和成人中较为常见，其是未免疫或部分免疫儿童的百日咳杆菌感染的重要来源［8］。

3 百日咳的临床特点

百日咳的典型表现主要见于未接受免疫的儿童，在青少年和成人较少见，典型的病程可分为3个阶段：卡他期、阵发期和恢复期［1-2］。百日咳的病程一般为6～12 周，但有时更长。卡他期主要表现为感冒样症状，一般持续1～2 周，可见轻度咳嗽、鼻塞、流涕、咽喉痛等症状。卡他期呼吸道分泌物最具传染性，但在咳嗽发作后的前3 周传染性最强。在早期阶段，人们通常不怀疑百日咳。接着是咳嗽加重，痉咳期开始，痉咳期通常持续2～6 周。痉咳期以痉挛性咳嗽为主，一般咳出的痰为黏液性痰，无脓性痰。阵发性咳嗽是指在一次呼气过程中反复出现5～10次或更多的剧烈咳嗽，然后突然吸气，导致特征性的叫声，咳后可有呕吐。随着病情的发展，咳嗽发作的次数和严重程度通常会增加，尤其是在夜间。恢复期通常持续1～12 周，其特点是咳嗽、呕吐的频率和严重程度降低［2］。

4 实验室诊断

4.1 外周血常规和血涂片检查未接受疫苗免疫儿童，在其初次感染百日咳杆菌时，其外周血中可见白细胞计数明显升高，可达（15～100）×109·L-1，以淋巴细胞为主，最常见于痉咳期［9］。这与百日咳鲍特菌产生的毒性因子PT 相关，PT 是百日咳鲍特菌的主要致病因子，促进白细胞在血管内聚集，刺激机体产生保护性抗体［7］。对儿童百日咳的研究表明，有一半的患儿出现了绝对性淋巴细胞增多症，其中56%的淋巴细胞是小而成熟的淋巴细胞，可见细胞核深沉，分裂的现象［10］。在未免疫的儿童中，这种淋巴细胞增多现象非常普遍，而在年长儿、成人及接种过疫苗的百日咳患儿中则相对少见，其外周血中白细胞和淋巴细胞往往正常或很少升高［10］。

4.2 细菌培养细菌培养是诊断百日咳的“金标准”，细菌培养法具有极高的特异性，且方法成熟，但其受多种因素限制和制约，如：临床标本采取方法、培养时间、培养条件及是否进行过抗菌治疗，因此建议通常作为PCR 检查方法的补充，或在实验室中使用［11］。

4.3 血清学检测在细菌培养或PCR 检测不理想的情况下，如病程＞3 周或之前使用抗生素，可以使用酶联免疫吸附试（ELISA）诊断百日咳杆菌［5］。百日咳杆菌自然感染或百日咳疫苗免疫后，机体针对特异性抗原，如PT 和FHA 等，产生不同的抗体，如IgA、IgG 和IgM 抗体。其中抗原PT 为百日咳鲍特菌特有，而针对其他抗原，如FHA，产生的抗体可与副百日咳鲍特菌、支气管败血鲍特菌等发生交叉，因此，仅使用该抗原不能区分百日咳杆菌和副百日咳杆菌感染。并非所有感染者都对PT产生抗体反应。在儿童中，大约25%的儿童缺乏适当的反应，在成人中，大约10%也缺乏适当反应。在咳嗽持续时间超过2 周的成年人中，如果他们在过去12 个月内没有接种过百日咳疫苗，单血清ELISA 是首选方法。对百日咳杆菌感染的血清学诊断中ELISA 或类似ELISA 检测的敏感性和特异性最高，检测的是抗PT的IgG 和IgA 抗体。抗PT 的IgG 或IgA 抗体的单一高值表示感染［5］。

4.4 核酸（PCR）检测PCR 检测是诊断百日咳最快速、最敏感的方法，它比常规培养灵敏度更高。百日咳鲍特菌主要定植在上呼吸道，特别是鼻咽部［12］。对于青少年和成人咳嗽持续时间少于2周或儿童咳嗽持续时间少于3 周的所有病例，都应获取鼻咽标本进行培养或PCR［13］。已有商品化的PCR试剂盒，针对常用的IS481 和IS1001 靶位进行百日咳和副百日咳鲍特菌的核酸检测［14］。总体敏感性和特异性因实验室的不同而不同，需要注意的是，目前没有标准的PCR 检测方法。由于其他样本的污染，可能会出现假阳性［12］。

5 治 疗

5.1 一般治疗抗生素的作用主要通过清除粘附于鼻咽部的百日咳杆菌，缩短感染期，从而降低对易感个体的二次传播风险，使用推荐的抗菌药物治疗百日咳可改善病情，但并不影响百日咳的临床进程，即使在发作期之前使用，它也只是减少症状的持续时间和严重程度［12］。

目前，大环内酯类是治疗百日咳的首选抗生素，如红霉素、阿奇霉素和克拉霉素［12］。在过去，红霉素是治疗百日咳一线用药，但是其有一些不良反应，治疗新生儿可能导致肥厚性幽门狭窄［12］。儿童红霉素治疗剂量为40～50 mg·（kg·d）-1，6 h/次，连续14 天。加拿大的一项大型研究表明，7 天的红霉素疗程与14 天的疗程具有同样的效果［11］。由于红霉素存在不良反应，一些专家推荐使用阿奇霉素治疗新生儿，剂量为10 mg·kg-1，持续5 天。虽然阿奇霉素也会导致类似的不良反应，但其风险明显低于红霉素［11］。

5.2 其他治疗对于严重肺动脉高压、呼吸衰竭和心血管衰竭的婴儿，由于对血管扩张剂反应不良，经常需要用到体外膜氧合。数据表明，难治性肺动脉高压是由于淋巴细胞增多引起的极端白细胞增多所致。因此，减少白细胞措施，如换血（ET）可以挽救生命［15］。ET可能比白细胞过滤更好，因为它还可能清除循环中的PT，后者除了减少白细胞计数外，还抑制其他可能导致心衰或肺衰竭的G蛋白，然而，关于ET有效性的数据还很缺乏。对加利福尼亚州10 名婴儿（2005 年至2011 年）的回顾性分析表明，5名婴儿死亡，5名婴儿存活，该结果显示换血疗法疗效仍不明确，有待我们进一步研究［15］。

6 预 防

6.1 儿童接种疫苗预防目前，接种百日咳疫苗仍是预防和控制百日咳疾病最有效的手段，它使百日咳的发病率和致死率大幅下降［2］。目前有两种百日咳疫苗在广泛使用：全细胞疫苗（Whole-cell pertussis vaccine，wP）和 脱 细 胞 疫 苗（Acellular pertussis vaccine，aP）。这两种疫苗有其优缺点：wP疫苗不良反应多，但是其效力较aP 长，而aP 疫苗减少了wP 的不良反应，但是其免疫的持久性较短，而且aP 疫苗的制造要求高，成本高，不利于大规模生产。发达国家使用比较多的是aP 疫苗，目前我国使用比较广的仍是wP疫苗［1］。

美国的儿童百日咳疫苗接种时间表是从2、4和6 个月龄开始免疫的3 剂，接着是15～18 个月龄之间的DTaP，以及4到6岁之间的免疫2剂，共接种5剂。我国目前实行的是DPT 免疫程序为3、4、5月龄基础免疫3 剂，18～24 月龄加强免疫1 剂，共接种4 剂百日咳疫苗［2］。随着百日咳疫苗免疫程序的实施，婴幼儿百日咳发病率大幅下降，但是由于aP 疫苗的效力持久性不够强，儿童和青少年百日咳患者有增多的迹象，针对这种情况，目前世界各国对原有的百日咳疫苗免疫程序纷纷进行了修订，建议把青少年被列为加强免疫对象［1］。我国计划免疫对于的百日咳的控制和预防起到了很大的作用，但是与美国的5 剂积极的疫苗免疫程序相比，中国的疫苗接种程序不能有效控制学龄前儿童和青少年的发病。

6.2 对密切接触者进行预防百日咳疾病的主要传播源是青少年和成人，但发病率和死亡率最高的是幼儿。大多数严重的百日咳病例、住院病例、重症病例和死亡病例多发生在2个月以下的婴儿身上（在接受初次免疫之前）［16］，根据流行病学监测数据［17］，70%的百日咳病例是由家庭接触引起的［18］，因此越来越多的国家都建议对青少年和成人接种疫苗（或加强疫苗），以预防百日咳传播在婴幼儿的传播。2006 年，美国疾病控制和预防中心免疫接种实践咨询委员会（ACIP）建议对与小于12 个月大的婴儿有过或预期有过密切接触的成人常规服用Tdap［11］。同样，在2011 年，ACIP 将这一建议扩展到65 岁以上的成年人，如祖父母、儿童保育提供者和医疗从业人员［19］。但是根据一份研究表明，对产后孕妇和密切接触者的接种百日咳疫苗，不能降低6个月以下婴儿的百日咳发病率［20］。关于对与婴儿密切接触的人员是否应该接种疫苗进行免疫，现在仍在广泛讨论中。

6.3 对孕妇进行预防对于2 个月以下的婴儿的预防，越来越多的国家都建议在其未出生时对孕妇接种Tdap，以增加百日咳抗体从母亲到婴儿的转移，已达到保护婴儿的目的［21］。2011 年，ACIP 建议在怀孕前从未接种过Tdap疫苗的妇女，在妊娠晚期（妊娠27～36 周）接种Tdap 疫苗［19］。由于怀孕的前3个月或前一次怀孕接种的疫苗都出现疫苗免疫减弱的迹象，因此2012 年ACIP 更新了指南，建议所有的孕妇，无论之前是否接种了Tdap 疫苗，每次怀孕都应该接种Tdap疫苗，以使抗体转移最大化［22］。

在一项随机试验中，33 名在妊娠30～32 周时接受Tdap 治疗的孕妇及其婴儿在分娩时的百日咳抗体高于15 名产后接种疫苗的孕妇及其婴儿［23］。英国的一份报告评价了产前百日咳免疫的影响和效果：与2012 年同期相比，2013 年前9 个月，英格兰和威尔士的3个月以下婴儿百日咳病例和住院人数分别减少了78%和68%。产前疫苗接种率为64%［24］。大量研究支持在怀孕期间接种Tdap疫苗的安全性，MUNOZ 等对33 名在妊娠30～32 周内接受Tdap 的孕妇进行了研究，在妇女或婴儿中未发现与Tdap疫苗相关的严重不良事件，治疗组和安慰剂组的生长发育相似［25］。

对孕妇进行百日咳疫苗的接种以促进母体抗体转移的策略，比产后对产妇的百日咳接种更能有效地保护婴儿免受百日咳的侵害，因为在这种情况下，母亲和新生儿都有了百日咳抗体［20］。

7 总结和展望

自上世纪百日咳疫苗的大规模接种以来，百日咳的发病率和死亡率大幅下降，但是近些年，儿童百日咳的发病率呈逐年递增趋势，严重威胁了婴幼儿的健康和生命。因此，对于百日咳的病理机制、流行病学、临床特点和实验室检查的深入研究，开发作用更持久、不良反应更少的疫苗，采用有效的免疫规划程序，进一步预防和控制儿童百日咳的感染，是我们进一步研究的方向。