胆囊切除与结直肠癌的关系研究进展

张伟鹏，孙逸飞，田忠

（中国医科大学附属盛京医院，辽宁 沈阳 110000，1.普通外科，2.超声科）

结直肠癌是外科常见恶性肿瘤，并且随着饮食习惯的改变，发病率呈不断上升的趋势。但是迄今为止结直肠癌的致病因素仍然没有明确，可能与饮食结构、遗传因素、慢性炎症等有关。1978年Capron等[1]提出胆囊切除增加结直肠癌的发病率这个观点以后，人们开始关注两者的关系。近几十年不断有相关的前瞻性队列研究和病例对照研究针对两者的关系进行阐述，但在结果上存在不同的看法。本文回顾国内外文献，就胆囊切除与结直肠癌的关系进行综述。

1 胆囊切除诱发结直肠癌

大多数国内外研究认为胆囊切除是结直肠癌发生的独立危险因素。Lee等[2]通过韩国的医疗健康系统对11 362例胆囊切除患者随访13年，研究发现胆囊切除术后1年患者继发结直肠癌的风险有所增加。Shao等[3]运用英国数据库对大于40岁的人群进行回顾性队列研究，纳入55 960例行胆囊切除术患者形成病例组，观察到4.5%的患者发生了结直肠癌，明显高于对照组。近些年相关的原始文献不断地更新，但Meta分析的结果仍然保持着较高的一致性。1993年Bollschweiler等[4]的Meta分析纳入33篇回顾性研究，合并数据提示胆囊切除诱发结肠癌的发生。2017年Zhang等[5]的结论与前者的研究结论一致。

也有学者对该问题持反对的观点。阎波等[6]回顾性研究500例结直肠癌患者，未发现具有胆囊切除史的患者。由于结直肠腺瘤是结直肠癌的癌前病变，胆囊切除与结直肠腺瘤的关系一定程度上也反映了胆囊切除与结直肠癌的关系。Zhao等[7]结合已发表的10项回顾性研究，得出的结论认为，胆囊切除与结直肠腺瘤的发生无必然联系。Vinikoor等[8]随访1 334例曾行结肠镜检查的患者，其中394例患者经结肠镜确诊为结直肠息肉，将其余940例未发现结直肠息肉的患者作为对照组，经过分析发现胆囊切除在结直肠息肉的发生中无明显作用。

2 胆囊切除术后结直肠癌发生的解剖位置

在得出胆囊切除能够诱发结直肠癌结论的文献中，关于肿瘤的好发解剖位置存在不同的看法。多数文献认为胆囊切除与右半结肠癌的发生存在密切关系，而与直肠肿瘤无明显相关关系。胆囊切除能够促进结肠癌尤其是右半结肠癌的发生，与直肠癌及左半结肠癌的发生无关[9]。Shao等[3]基于人群的队列研究得出胆囊切除轻度增加结直肠癌的发生率，进行亚组分析后发现胆囊切除对结肠癌的发生有正相关关系，而对直肠癌无明显相关关系。与前者不同，有少量研究认为胆囊切除对直肠癌的发生也有一定的影响，如Schernhammer等[10]的亚组分析发现近端结肠癌及直肠癌的危险度增高具有统计学意义。同时，有学者认为胆囊切除对小肠肿瘤的发生亦有影响，Lagergren等[11]研究发现胆囊切除术后患者的肠管罹患肿瘤的风险与肠管和十二指肠大乳头的距离相关，距离越近风险越高，小肠发生肿瘤的风险较正常人群提高71%，右半结肠发生肿瘤的风险提高16%，左半结肠肿瘤发生的风险与正常人群无差别。Thomas等[12]认为此种差异的产生与胆汁酸在肠道各处的代谢差异有关。

3 胆囊切除术后结直肠癌发生的时间间隔

胆囊切除术后需要经过多长的时间间隔才能对结直肠癌的发生产生影响仍然存在争议。有学者认为胆囊切除对结直肠的影响呈单峰波状，术后结直肠癌发生的危险度逐步增加，达到峰值后逐步下降。单峰波状的影响形式可能与术后胆总管代偿性扩张有关。胆总管扩张后具有胆汁贮存功能，胆总管平滑肌具有收缩性，可随体液调节进行舒张和收缩，产生部分类似胆囊的功能，可部分代偿胆囊的功能[13]。在胆总管逐步扩张的过程中结直肠癌发生率逐步增加，待胆总管代偿性扩张后结直肠癌发生率随之降低。然而对于术后间隔多少年才能达到波峰的说法不一。Altieri等[14]的病例对照研究显示胆囊切除对结直肠癌的发生有促进作用，但促进效应在10年后消失。Schernhammer等[10]在一项多元危险度分析中，发现近端结肠癌的危险度于胆囊切除术后4年为2.28（RR2.28，95%CI1.29～4.03），随着时间的推移危险度逐渐降低，于术后24年危险度为1.17，且不具有统计学意义；肠癌危险度于10～14年达到最大。Chen等[15]随访5 850例胆囊切除术后患者5年内及5年后结直肠癌的发病情况，结果发现胆囊切术后5年内结直肠癌发生的几率增加，5年后未见明显影响。

4 胆囊切除术后引发大肠癌的病理生理机制

4.1 胆酸盐学说

胆囊切除后，胆汁持续、低流量进入肠道，单位时间内胆汁输入量增多，滞留在肠道的时间延长，肠肝循环增多，使总胆酸池中次级胆酸的比例增加。研究表明次级胆酸能够促进结直肠癌的发生和发展[16]。除此之外，次级胆酸可引起肠道黏膜超微结构的改变，增加大肠黏膜对致癌物的通透性，继而导致肠黏膜损害及黏膜细胞增生、间变，最终导致组织癌变[17]。除了肝肠循坏增多造成次级胆酸盐增多，还有其他原因。例如，胆囊切除后造成胆汁失去节律性排放，无法在进食后达到正常的胆汁浓度，延缓食物的消化。有研究表明胆囊切除术后患者大便中的脂肪含量是正常对照组的2倍[18]。大量脂肪残存于结直肠类似于高脂饮食引起的肠道环境改变，可诱发结直肠癌的发生[19]。脂肪在肠道中含量过多会进一步延长胆汁在肠道的贮存时间，减弱肠道的蠕动功能，使7α-脱羟酶在肠道的作用时间延长，生成更多的次级胆酸盐，从而诱发结直肠癌[20]。另外，由于胆汁排放失去节律性，胆汁在肠道的浓度及分布情况均发生改变，肠道菌群也随之发生改变[21]，使胆酸盐的代谢发生异常，生成更多的次级胆酸盐[22]。

4.2 基因突变学说

Ki-67是一种反映细胞增殖情况的核特异性抗原，表达于细胞周期的生长和合成阶段可以反映细胞周期中活性细胞的比例[23]。胆囊切除术术后患者肠黏膜Ki-67表达明显高于非胆囊切除患者，说明胆囊切除后肠黏膜处于高增殖状态[24]，胆囊切除术后细胞处于高增殖状态可能是由于胆汁持续进入肠道刺激肠黏膜造成的。DNA错配修复是细胞复制增殖过程中一个重要的过程，可保证核酸复制过程中碱基对准确配对，DNA错配修复功能障碍（mismatch repair deficient，dMMR）可引起细胞异型增生。胆囊切除是否引起结直肠细胞复制增殖过程中DNA错配修复功能障碍从而诱发结直肠癌这一问题引起了科研人员的兴趣。Halldorsson等[25]的研究提示胆囊切除患者术后发生dMMR结直肠癌的概率与nondMMR的结直肠癌无明显差别。Shang等[26]的研究同样表明结直肠细胞增殖过程中发生dMMR与胆囊切除无显著性关联。因此胆囊切除引起结直肠细胞DNA错配修复功能障碍的学说仍需要更多的研究进一步证实。

4.3 体液因子学说

胆囊切除术后血液循坏中胃泌素明显升高[27]，胃泌素是结肠上皮细胞的营养生长因子，可激活多种信号通路如HedgeHog信号通路、Wnt信号通路、MAPK信号通路等，促进结直肠癌的发生、发展[28]。有研究表明胆囊收缩素II型受体（cholecystokinin II receptor，CCK2R）表达上调引起人非致瘤性NCM356结肠上皮细胞转化为肿瘤生发细胞[29]，胆囊切除术后胆囊收缩素浓度呈升高趋势[27，30-31]，可作为配体激活CCK2R，通过空间构象变化诱导多种第二信使分子激活（cAMP、Ca2+、IP3等），下游信号分子的激活能够影响多种生理反应，包括生长、增殖、分化、迁移、侵袭、血管生成与存活等[32]。

有不少学者认为胆囊切除后产生的生理变化并不是结直肠癌发生的原因。由于胆囊结石是行胆囊切除术的主要原因，因此有学者认为胆囊结石是结直肠癌的危险因素[33]，而有学者认为能够促进胆囊结石形成的因素亦可能是结直肠癌的诱因，如肥胖、高脂、低纤维素饮食等。胆囊切除后出现较高的结直肠癌发生率可能存在测量方面的误差，有研究认为接受胆囊切除术的患者更倾向于做结直肠镜检查，受检率高于正常人[3]。因此胆囊切除术患者有更大的可能检出阳性结果。

5 结语

综上所述，大多数学者支持胆囊切除增加结直肠癌发生的危险性，所以胆囊切除患者术后应定期随访，以早期发现结直肠肿瘤。另外，由于胆囊切除可能诱发结直肠癌，在行胆囊切除时应权衡利弊，减少不必要的胆囊切除。现阶段，对胆囊切除与结直肠癌的相关性研究多局限于病例对照研究，开展大规模的前瞻性队列研究是揭示两者真实关系的关键。