子宫内膜癌靶向治疗新进展与前沿展望

刘绍颖 范典 郑博豪 周圣涛

每年子宫内膜癌在全球范围内约导致76 000例患者死亡，且其发病率仍在逐年升高［1⁃4］。目前临床上标准的子宫内膜癌治疗方法为经腹或腹腔镜下全子宫切除术+双侧附件切除术，根据病理类型及疾病分期决定是否行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术，术后再根据具体情况补充放疗、化疗或激素治疗等。尽管未发生转移的患者术后5年总生存率可达74%～91%［5］，但高危子宫内膜癌患者预后并不理想，即使术后行放化疗，也并未显著提高5年生存率［6］。复发和转移性子宫内膜癌患者预后更差，5年生存率仅为10%～20%［2，7⁃8］。因此，亟需寻找新型治疗方法改善这部分患者的预后。靶向治疗是在细胞以及分子水平上研发的有较强针对性的治疗方式，现有实验研究及临床应用显示靶向治疗在肿瘤治疗中取得较好疗效。多种肿瘤已有靶向治疗相关临床应用，如FDA已批准表皮生长因子受体（epithelial growth factor recep⁃tor，EGFR）抑制剂西妥昔单抗和帕尼单抗用于治疗转移性结直肠癌［9］，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP⁃ribose polymerase，PARP）抑制剂奥拉帕尼和他拉帕尼用于治疗三阴性乳腺癌且已在临床上取得了较好的效果［10］。靶向治疗在其他肿瘤治疗中取得的显著疗效，给子宫内膜癌治疗带来了新的希望，本文就子宫内膜癌靶向治疗的基础研究及临床试验新进展进行综述。

1 抗血管生成药物

诱导血管生成是肿瘤生长和转移的基础，属于肿瘤的六大特征之一［11］，因此抑制肿瘤血管生成有望抑制肿瘤的发展。血管内皮生长因子（vascular endo⁃thelial growth factor，VEGF）是一种重要的活性因子，可促进血管生成，目前已被证实在多种肿瘤的发展过程中起关键作用［12］。在人体中，VEGF家族包括VEGF⁃a、VEGF⁃b、VEGF⁃c等多个成员，且不同成员在不同组织中表达［13］。目前抗血管生成药物主要包括VEGF抗体和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂。贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种重组人源化单克隆抗体，可以与VEGF结合抑制其生物效应，从而减慢或抑制肿瘤生长。一项Ⅱ期临床试验［14］纳入52例接受1～2次细胞毒治疗后出现持续性或复发性子宫内膜癌患者，每3个月给予单药贝伐珠单抗静脉注射，结果显示13.5%的患者获得临床缓解，40.4%的患者无进展生存期达6个月，未见胃肠穿孔及胃肠道瘘症状，其中1例患者出现左心室2级收缩功能下降，考虑可能为药物不良反应，但也可能由患者自身因素引起。由此可见，贝伐珠单抗在复发性或持续性子宫内膜癌治疗上具有良好的疗效和安全性，值得深入研究。目前晚期子宫内膜癌标准化疗方案为紫杉醇联合卡铂治疗，但越来越多的患者出现获得性耐药。GOG⁃86P试验［15］纳入Ⅲ/ⅣA期、IVB期或复发性子宫内膜癌患者349例，并随机分配至PC方案（紫杉醇十顺铂）+贝伐珠单抗（Arm1）、PC方案+替西罗莫司（Arm2）或伊沙贝拉酮、卡铂+贝伐珠单抗（Arm3）三个治疗组，同时以GOG209试验中的PC（Arm）作为历史对照组。试验结果表明，与历史对照组相比，三个治疗组的无进展生存期并未显著增加，但发现存在TSC2体细胞突变的患者替西罗莫司具有更好的疗效，类似地，存在CTNBB1突变的患者在接受贝伐珠单抗治疗后也获得更长的无进展生存期，提示TSC2和CTNBB1可能成为替西罗莫司及贝伐珠单抗疗效的生物预测标记。舒尼替尼（sunitinib）是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGF受体，因对多种VEGF受体存在亲和力，所以被认为是极具研究价值的抗血管生成药物。在一项Ⅱ期试验［16］中研究者评估了舒尼替尼治疗复发性子宫内膜癌的疗效和安全性，共纳入33例复发性子宫内膜癌患者且给予舒尼替尼治疗，结果中位无进展生存期和中位总生存期分别为3.0个月和19.4个月，常见毒副反应包括高血压、掌跖痛及血液病等，均可耐受，因此这一方案同样值得进一步深入研究。

2 PI3K/AKt抑制剂

PI3K/AKt是肿瘤的重要调控通路，可促进肿瘤生长，其中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是这一调控通路下游效应器的关键检查点［17］。mTOR能调控细胞的生长周期，所以抑制mTOR可使细胞生长停滞，mTOR也因此成为肿瘤治疗的重要靶点［18］。PI3K/AKt/mTOR通路常在子宫内膜癌中被异常激活，从而促进肿瘤新陈代谢、细胞生长、侵袭迁移和血管生成等。子宫肌体子宫内膜癌（uterine corpus endometrial carcinoma，UCEC）的整合基因组分析指出：高活性的PI3K通路和高比例的PI3K催化亚基（PI3K catalytic subunit，PI3KCA）扩增在肿瘤侵袭中发挥重要作用，且PI3K活性与AKt信号介导有关，这也提示有望通过特异性抑制PI3K/AKt/mTOR通路而靶向抑制肿瘤生长［19］。利达福莫司（ridaforolimus）是一种非前药雷帕霉素类似物，能有效抑制mTOR。有研究［20］将11株子宫肉瘤与6株子宫内膜癌细胞系作为研究对象，评估细胞在体外对利达福莫司的敏感性。结果显示17株细胞系增殖率均被较低浓度的利达福莫司抑制，最大抑制率为20%～60%，提示利达福莫司在体外对子宫肉瘤和子宫内膜癌存在广泛抑制活性，但不同细胞系的药物敏感性不同。一项Ⅱ期试验［17］（［NCIC CTG］IND 192）评估口服利达福莫司用于复发性和转移性子宫内膜癌的活性，共纳入34例患者，其中31例可评估疗效，结果显示3例（8.8%）患者获部分缓解并持续7.9～26.5个月，另外18例（52.9%）患者病情稳定，中位持续时间为6.6个月，不良反应主要包括疲劳、腹泻、厌食症及皮疹等。该试验验证了口服利达福莫司对复发性和转移性子宫内膜癌的安全性及有效性。子宫内膜癌和乳腺癌都是与雌激素、孕激素密切相关的肿瘤，在乳腺癌细胞系和小鼠模型中，异常激活的PI3K/AKt/mTOR通路与孕激素治疗耐药性有关，抑制该通路可逆转这一耐药性。在子宫内膜癌模型中，他莫昔芬和芳香化酶抑制剂与PI3K/AKt/mTOR通路也存在相似关系。目前已有Ⅲ期临床试验结果显示，联合使用芳香化酶抑制剂和mTOR抑制剂的乳腺癌患者较单独使用芳香化酶抑制剂患者的无进展生存期显著延长。因此，有研究者在子宫内膜癌患者中开展了一项随机Ⅱ期试验［21］，目的是比较替西罗莫司单独或联合醋酸甲孕酮和他莫昔芬治疗子宫内膜癌的疗效。试验中两组患者分别接受替西罗莫司单药治疗或替西罗莫司交替联合醋酸甲孕酮或他莫昔芬治疗，结果药物联合使用并未显示出更好的疗效，反而增加了血栓性疾病的发生。但是值得注意的是，接受联合治疗的4例透明细胞型子宫内膜癌患者中有2例患者得到临床缓解，提示该病理类型可能由此获益，为临床上的药物选择提供了一定参考。一项评估PI3K/AKt/mTOR抑制剂治疗晚期或复发性子宫内膜癌疗效与安全性的回顾性研究纳入361例患者，一组接受替西罗莫司联合卡铂/紫杉醇与卡铂/紫杉醇和贝伐珠单抗治疗，另外一组接受利达福莫司与黄体酮或研究者选用的化疗方案，现阶段完成的试验结果提示mTOR抑制剂作为一线用药可能加快疾病进展，但作为二线或三线用药，则可能改善患者无进展生存期；主要毒副反应包括黏膜炎、肺炎及贫血等［22］。此外，还有5项旨在探究PI3K/AKt/mTOR抑制剂用于晚期或复发性子宫内膜癌患者疗效的试验仍在进行，结果值得期待。

3 免疫治疗

机体的适应性免疫对预防肿瘤发生以及早期识别肿瘤起着至关重要的作用，目前已有研究表明，存在免疫缺陷的小鼠患癌概率更大［23⁃24］。当机体发生肿瘤时，固有免疫及适应性免疫被激活，从而发挥抗肿瘤效应。免疫治疗可特异性地激发肿瘤患者的内源性免疫应答从而杀伤肿瘤细胞，治疗方式主要包括免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗以及过继性T细胞治疗等。多种实体肿瘤已有免疫治疗相关临床试验，近年来子宫内膜癌的免疫治疗也取得了巨大进展。

3.1 免疫治疗药物

程序性死亡受体1（programmed death⁃1，PD⁃1）是一种重要的免疫抑制分子，通过下调免疫系统对机体细胞的反应以及抑制T细胞炎症活动而调节免疫系统并促进自身耐受，是近年来发现的重要的肿瘤免疫检查点。派姆单抗（pembrolizumab）是一种人源化的抗PD⁃1单克隆抗体。一项研究［25］纳入75例局部晚期或转移性PD⁃1阳性子宫内膜癌患者，在接受派姆单抗治疗后，3例（13.0%）获得了部分缓解，3例（13.0%）病情稳定，中位病程24.6周；13例（54.2%）发生不良反应，主要包括疲劳、瘙痒及发热等，但无Ⅳ级不良反应发生，显示出了一定的抗肿瘤活性和安全性。Ⅱ期研究（KYNOTE⁃158）［26］纳入了10种实体肿瘤（包括子宫内膜癌），用于评估组织肿瘤突变负荷（mutation load of tissue tumor，tTMB）与抗肿瘤活性之间的关系，共纳入1 073例患者，在接受35个周期派姆单抗治疗后，790例可评估疗效，其中102例有tTMB高突变，688例非tTMB高突变；中位随访时间为37.1个月，其中102例患者中有11例发生了与治疗有关的严重不良反应，16例有Ⅲ～Ⅴ级不良反应，提示tTMB可能成为派姆单抗疗效的生物预测标记。

3.2 免疫治疗联合靶向治疗

肿瘤免疫治疗概念已提出多年，但在临床应用中并未取得理想效果，在既往临床试验及观察中，很大程度上忽略了治疗产生的适应性免疫对肿瘤控制的作用。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的迅速发展，在子宫内膜癌治疗中，研究者越来越关注于免疫治疗与其他靶向药物及化疗相结合，以期提高患者免疫力，延缓肿瘤进展时间。有研究［27］在HER2/neu Tg小鼠中探究抗体不同治疗时机后的小鼠肿瘤负荷，实验结果表明，先使用抗HER2/neu抗体治疗再加用强化化疗药物可使肿瘤负担显著降低，但如果先使用强化化疗药物再用抗体治疗，抗体介导的免疫效果则明显下降，肿瘤负担无法被控制，且会复发。这一实验结果表明先天性和适应性免疫可作用于肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME），增强机体对肿瘤的抵抗。一项研究（NCT02501096）将派姆单抗和乐伐替尼（lenvatinib，一种VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3以及其他受体酪氨酸激酶的多激酶抑制剂）联合治疗晚期子宫内膜癌患者，结果在治疗的第24周，纳入的53例患者中有21例获临床缓解，主要不良反应包括高血压、疲劳、腹泻和甲状腺功能减退等，证实了两者联合用药在晚期子宫内膜癌患者中有良好的抗肿瘤活性及安全性［28］。另一项研究采用派姆单抗联合乐伐替尼治疗Ⅰb/Ⅱ期子宫内膜癌患者，联合治疗也显示出较好的抗肿瘤活性和可控的不良反应，在推荐剂量治疗24周后，客观缓解率达52.2%（12/23；95%CI：43.9%～80.1%），且在调整药物剂量后未见Ⅲ级不良反应发生［29］。基于派姆单抗和乐伐替尼的抗肿瘤活性，FDA于2019年9月批准该组合用于治疗非微卫星不稳定性超突变（microsatellite instability⁃high，MSI⁃H）或错配修复缺陷（mismatch⁃repair deficiency，MMRd）的转移性子宫内膜癌［30］。

4 基于分子分型的靶向治疗

靶向治疗在细胞分子水平通过靶向明确致癌点，干扰特定分子，从而阻止肿瘤发生、发展和转移，精准控制肿瘤。因此，如何识别患者具体突变位点成为临床亟待解决的问题。分子分型是根据患者转录组、蛋白质组以及磷酸化组的整合分析将肿瘤划分为不同的分子类型，可明确患者突变位点，指导肿瘤临床治疗。基于分子分型的靶向治疗已在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤的临床诊疗中取得显著进展［31］。2013年，癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）纳入373例子宫内膜癌样本进行分子遗传学分析，将子宫内膜癌分为极超突变、微卫星不稳定性超突变、低拷贝数和高拷贝数四种类型，其中极超突变型具有极高的突变负荷及极好的预后，微卫星不稳定性超突变型存在较高的可预测突变负荷和中等预后，低拷贝数型存在低突变负荷和中等预后，而高拷贝数型存在相关较低的突变负荷和较差的预后。到目前为止，在TCGA研究的所有肿瘤类型中，子宫内膜癌在PI3K/AKt通路中突变频率最高，因此该通路也成为子宫内膜癌治疗中较有吸引力的治疗靶点。分子表征数据显示，在高级别子宫内膜样肿瘤中有25%的分子表型与子宫浆液性癌相似，包括频繁的TP53突变和广泛的体细胞拷贝数变更（somatic copy number alterations，SCNAs），而基于基因组的分类可将这些相似度较高的亚型区分出来，从而有助于指导临床治疗方式的选择［32⁃34］。综上，通过分子分型可以发现更多具有生物活性的肿瘤标志物，而这些标志物可能给子宫内膜癌的靶向治疗带来新的思考方向，值得深入研究。

5 小结与展望

子宫内膜癌治疗根据患者的病理类型、转移情况以及自身状况等因素往往具有不同的治疗方案，包括标准手术治疗，术后补充放疗、化疗以及激素治疗等。其中化疗药物大多以铂类为基础，但化疗药物的耐药性致使治疗失败率升高。为提高转移性及复发性子宫内膜癌患者的生活质量及生存期，靶向治疗被日益关注及研究。目前抗血管生成药物和PI3K/AKt/mTOR抑制剂已在临床上取得一定疗效，随着免疫治疗联合靶向治疗的研究不断发展，以及基于分子分型的靶向治疗的提出，转移性及复发性子宫内膜癌的治疗疗效有望得到进一步提升，以及更快实现精准医疗目标。