先天性高胰岛素血症病例报告并文献复习

张良娟，吴立志，柯 华，张 莉，李清红，郭金珍

(西北妇女儿童医院新生儿科，陕西 西安 710000)

先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinemia，CHI)是新生儿期顽固性低血糖发作最常见的原因，该疾病主要是由于基因突变引起胰岛β细胞的异常分泌，导致胰岛素不规律的释放从而引起血糖水平持续低下[1]。临床上快速诊断CHI并采取适当的管理至关重要，可防止低血糖相关的脑损伤导致脑瘫、癫痫甚至死亡等神经系统并发症。本文就一例ABCC8基因突变引起的CHI进行病例报告，并对相关文献进行复习。

1病例信息

患儿，女性，出生日期为2019年6月26日，因“生后2h出现青紫1次”入住西北妇女儿童医院新生儿重症监护室。第1胎第1产，胎龄37+5周，因“胎心监护异常”剖宫产娩出，Apgar评分9-10-10分，出生体重4 730g，羊水Ⅲ°污染，脐带绕颈1周，胎盘无特殊。体格检查：体温36.9℃，呼吸45次/分，脉搏137次/分，血压8.0/5.5kPa。足月巨大新生儿貌，神志清，精神可，哭声畅，入室肤色青紫，予吸氧后肤色转红润，呼吸平稳，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心、腹查体未见异常，肌张力正常，原始反射可引出。母孕期病史：妊娠合并血小板减少症，妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症，因甲状腺功能异常，口服优甲乐治疗；孕期体重增长18.5kg，其余检查未见特殊。

2检查及治疗情况

入院后监测第1次血糖0.8mmol/L，积极进行中心静脉置管，提高葡萄糖输入速度至10～12mg·kg-1·min-1，并予母乳喂养；血糖水平反复波动在1.8～2.1mmol/L，加用氢化可的松治疗；血糖波动在2.6～3.3mmol/L，稳定48h后停用激素；糖速在14 mg·kg-1·min-1左右并足量喂养，血糖水平基本维持在3.0mmol/L以上。实验室检查：胰岛素水平32.4～129.8μIU/mL，C肽水平3.25～16.08ng/mL；血常规、血气分析、凝血全套、肝肾功、电解质、血氨、甲功、TORCH全套检查均无异常；肝胆胰脾B超检查无异常；视频脑电图显示AS和QS期反复多次显示短程或广泛尖慢、棘慢波；头颅磁共振成像示双侧大脑半球内异常信号影；胰腺磁共振成像未见异常。

因血糖控制不理想，临床高度怀疑CHI，将病情告知家属并取得知情同意后，将患儿EDTA抗凝血3mL送至精准基因检测，对外周血基因组DNA提取后进行PCR扩增，并用Illumina高通量测序，结果显示在家族性高胰岛素血症相关基因ABCC8存在两处突变，见表1。及时送检父母基因发现突变分别来自其父母双方，见图1及图2。为明确病变部位，禁食状态下，静脉注射18F-多巴(18F-DOPA)1h后行PET/CT显像可见胰腺DOPA放射性摄取弥漫性增高，见图3。住院期间给予口服二氮嗪联合氢氯噻嗪及皮下注射奥曲肽，监测血糖水平稳定，遂带药回家，出院后继续服用二氮嗪、氢氯噻嗪及皮下注射奥曲肽，门诊动态调整用药剂量。现患儿1岁8个月，监测血糖稳定，体重、身长及婴幼儿智能发育评估结果正常，仍在持续随访中。

图2 chr11:17428568存在c.3022_3028delGGCATC的突变来自父亲Fig.2 A mutation of c.3022_3028delGGCATC in chr11:17428568 from the father

图3 18F-DOPA PET/CT胰腺弥漫性病变Fig.3 18F-DOPA PET/CTrevealed diffuse lesions of the pancreas

表1 突变位点及遗传学验证Table 1 Mutation sites and genetic verification

图1 chr11:17428685存在 c.2921-9G>A 的突变来自母亲

3讨论

3.1本病例特点

本例新生儿生后监测血糖不稳定，在加强喂养并静脉输注葡萄糖后效果欠佳，及时完善基因及影像学检查后明确病因为ABCC8基因突变所致CHI，突变基因分别来自父母双方，属于常染色体隐性遗传方式。两处突变点：其一，c.2921-9G>A (鸟嘌呤>剪切突变)导致氨基酸改变，为可能致病突变(NM_000352.6)；其二，c.3022_3028delGGCATCC(缺失突变)，报道为致病突变(DM，报道疾病：Hyperinsulinism)。18F-DOPA PET/CT 提示胰腺弥漫性病变。目前18F-DOPA PET/CT及基因检查可用于鉴别CHI的病理类型，并对病变进行准确定位。对于局灶性病变主张切除胰腺病变组织，可达到治愈的效果。对于弥漫性病变多采取药物治疗，若多种药物联合治疗失败可选择手术干预。二氮嗪作为CHI的一线用药，该患儿口服二氮嗪并联合使用奥曲肽后血糖水平控制良好，未发现明显不良反应。

3.2与CHI相关的基因突变

临床中，由于诊断延误及治疗不足，增加了CHI造成的永久性神经损伤风险[2]。迄今为止发现与CHI相关基因突变至少有11个[3]。然而，即使经过广泛的遗传评估，仍有大约40%～50%的患病儿童遗传病因不明，甚至高胰岛素血症是一些复杂综合征的特征之一，如Beckwith-Wiedemann综合征(BWS),Sotos综合征(又称大脑性巨人症)等。导致CHI基因突变的机制较复杂，根据现有研究可归纳为以下几个方面。

3.2.1离子通道病相关CHI

离子通道病相关的ABCC8和KCNJ11基因突变(包括常染色体隐性和显性)是CHI最常见的病因。这两种基因均编码ATP敏感钾离子通道(adenosine triphosphate sensitive potassium channel，KATP通道)。KATP有两种不同的组织学形式：一种是弥漫型，所有胰腺细胞都受影响；另一种是局灶型，只有胰腺的一小部分受到影响。弥漫型高胰岛素血症是ABCC8或KCNJ11双等位基因隐性突变的结果，但也可能是显性突变的结果；局灶型高胰岛素血症可发生在胰腺的任何部位，二氮嗪治疗有效[4]。基因检测对预测CHI的分型非常有帮助，在ABCC8或KCNJ11中发现单个杂合隐性突变对局灶性疾病的阳性预测价值为94%，而两个隐性突变对弥漫性疾病的预测价值为94%[5]。KATP相关CHI患儿的临床表现和临床病程存在明显的临床异质性[6]，对接受胰腺切除术的儿童，将胰腺组织和分离的胰岛进行研究可提供一些分子和细胞机制上的解释[7]。

3.2.2代谢病相关CHI

GLUD1编码谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase，GDH)的显性激活突变导致高胰岛素血症/高氨血症综合征(hyperinsulinemia/hyperammonemia syndrome，HI/HA)，是CHI的第二大常见病因。最近的一个病例报告描述了GLUD1的纯合激活突变导致生命第一天出现严重的低血糖、高氨血症和癫痫发作[8]。HI/HA患者癫痫发作的风险高，特别是与低血糖无关的失神发作。一例8个月男婴因癫痫入院后进行遗传分析结果证实为常染色体显性遗传HI/HA，但这种突变在他的父母身上没有检测到，提示了GLUD1基因的新生突变[9]。另外，葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)的显性激活突变是导致CHI的一个较少见的原因。其基因突变导致的CHI严重程度是高度可变的，一些病例可通过药物治疗，一些病例可能需要胰腺切除术[10]。

肝细胞核因子4a(hepatocyte nuclear factor，HNF4a)和1a分别由HNF4A和HNF1A基因编码，其基因突变导致CHI和糖尿病表型的确切机制尚不清楚，但HNF4a与胰岛基因的启动子相抗，其缺陷会影响这些下游靶点中的一个或多个，可引起婴儿期低血糖发作，严重程度不等，对二氮嗪治疗有效[11]。另外，对于UCP2基因编码解偶联蛋白2来说，数据表明基因失活突变致葡萄糖氧化增强导致过量葡萄糖刺激胰岛素分泌[12]。HADH基因编码L-3-羟酰基辅酶A脱氢酶，该基因失活突变导致GDH活性增加，促进胰岛素分泌。

有两种较少见的CHI形式涉及到大多数组织中常见的基因表达，但它们在细胞内的表达通常被禁止，以确保控制胰岛素的释放，即单羧酸转运蛋白-1 (monocarboxylate transporter 1，MCT1) HI(由SLC16A1基因编码)和己糖激酶-1 (hexokinase-1，HK1) HI[13]。当无氧运动中丙酮酸和乳酸增加时，MCT1以及乳酸脱氢酶的缺失对于防止胰岛素的释放是必不可少的。与GCK相比，HK1对葡萄糖有更高的亲和力，它的缺失阻止正常细胞在低葡萄糖浓度下释放胰岛素。此外，最近有两篇报道描述了一种与发育性转录因子FOXA2失活突变相关的垂体机能减退和高胰岛素血症的新综合征，临床特征包括脉络膜缺损、肺动脉瓣狭窄、持续氧需求、神经发育迟缓[14]、面部粗糙、上唇薄、耳位低和乳头间距宽[15]。

先天性糖基化疾病(congenital disorders glycosylation，CDG)具有广泛的表型谱，其中三种与CHI相关：磷酸单胞酶2缺乏症(CDG1a)、甘露糖磷酸异构酶缺乏症(CDG1b)及PGM1缺乏症(CDG1t)[16]。CDG1a可表现出显著的异质性，从单个器官受累表现为孤立的CHI到多脏器功能衰竭。CDG1b相关CHI可通过口服甘露糖治疗。CDG1t也有广泛的表型谱，除了高胰岛素性低血糖，还包括生长迟缓、肝病、扩张型心肌病、促性腺功能低下、肌病、小舌双裂和恶性高热。

综上病例报告及相关文献复习总结，高度怀疑CHI时，应尽快完善患儿及父母双方三者的基因检查，对于新生儿CHI的确诊至关重要。除此之外，基因检查可帮助分析CHI的病因及病理学类型，并判断行18F-DOPA PET/CT 检查的必要性及预估对二氮嗪的治疗反应，以指导针对不同类型的CHI采取不同治疗方案，并制定不同随访、评估和遗传咨询方案。