2型糖尿病性骨质疏松患者骨小梁分数与骨代谢标志物的相关性分析

范晓琳 杨小华 刘月军 苏如婷 许梦培 刘华

1.南通大学附属海安医院内分泌科，江苏 海安 226600 2.南通大学附属海安医院放射科，江苏 海安 226600 3.海安市中医院骨伤科，江苏 海安 226000

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以低骨量与骨组织微结构破坏，由此导致骨脆性增加与骨折危险度升高为特点的一类全身代谢性骨病[1]。糖尿病是以高血糖为主要特征的一种常见的代谢性疾病，血糖升高可导致多种多样的急慢性合并症。糖尿病合并 OP 即糖尿病性骨质疏松(diabetic osteoporosis，DOP)，是糖尿病的常见并发症，其早期多无任何临床症状，易被忽略，但后期易发生骨折而影响患者生活质量。有近60%的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者会出现OP，如果患者得不到及时治疗，轻者可出现骨疼痛和功能受限，严重者则可导致残疾，由此给家庭与社会带来沉重的经济负担[2]。因此，早期识别DOP的发生、早期防治，对减少骨质疏松性骨折的发生具有重要意义。本研究以T2DM患者为研究对象，分析DOP患者的骨小梁分数(trabecular bone score，TBS)与骨代谢标志物的相关性，旨在为T2DM患者并发骨质疏松的早期诊断与发病风险评估提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2019年1月至2020年12月在南通大学附属海安医院内分泌科门诊就诊的T2DM患者，根据纳入标准、排除标准选取115例研究对象。再根据2012年国际TBS小组提出的标准即TBS值低于1.200为降低、而不低于1.350者为正常[3]，基于测定的TBS值水平而将其分为骨质疏松组[62例(男26例，女36例)，平均年龄(58.48±16.27)岁，糖尿病病程(10.83±6.74)年]、非骨质疏松组[53例(男23例，女30例)，平均年龄(56.96±15.86)岁，糖尿病病程(10.92±6.79)年]。本研究经南通大学附属海安医院伦理委员会审批并全程监督(伦理批准号：海人医2019-11)，所有入选的患者(或)及其家属均签署了知情同意书。

统计纳入所有研究对象的性别、年龄、糖尿病病程、身高、体重，并根据身高、体重，计算出体质量指数(body mass index，BMI)=体重/身高2(kg/m2)。

1.1.1纳入标准：T2DM的诊断依据中华医学会糖尿病学分会于2017年制定的《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》的标准[4]：①有糖尿病症状，且随机血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L，空腹状态定义为≥8 h无热量摄入；③口服葡萄糖耐量试验时2 h血糖≥11.1 mmol/L，无糖尿病症状者，则需改日重复检查；未合并影响骨代谢的疾病如类风湿性关节炎、骨软化病、甲状旁腺疾病、性腺疾病、肾上腺疾病及恶性肿瘤等。

1.1.2排除标准：①存在糖尿病足、视网膜病变、糖尿病肾病Ⅳ及以上等严重的糖尿病并发症者；②并发糖尿病急性并发症如酮症酸中毒、高渗性昏迷等者；③期间或者纳入本研究前3个月服用了糖皮质激素、双膦酸盐、免疫抑制剂、甲状腺激素等影响骨代谢的药物者；④严重肝肾功能不全及胃肠功能障碍者；⑤患有妊娠糖尿病者；⑥胸、腰椎脊柱有内固定物者；⑦依从性差而不能按要求服用药物者；⑧BMI在15～35 kg/m2范围之外者；⑨最近3个月内曾使用了排泄缓慢的放射性药物或造影剂者；⑩随访过程中中途退出或失访者。

1.2 研究方法

1.2.1骨密度(bone mass density，BMD)测定：使用双能X线骨密度仪(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)(美国HOLOGIC 公司的Discovery A)测定患者仰卧位时正位腰椎(L1-L4)的BMD，单位以g/cm2表示，并自动计算T值评分。

1.2.2计算TBS：从以上所得的DXA图像，通过TBS iNsight软件(Med-Imaps)回顾性计算所得。

1.2.3骨代谢标志物测定：取所有纳入研究对象的早晨空腹静脉血5 mL，以4 500 r/min的速度离心30 min，分离血清后置于-20 ℃的冰箱中待测，采用全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂测定：BGP、NBAP、β-CTX、P1NP、TRAP-5b、25(OH)D。

1.3 统计学分析

全部数据均采用SPSS 24.0统计软件进行分析与处理，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；相关性分析采用Pearson检验。检验水平取双侧0.05，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

两组间性别、年龄、糖尿病病程及BMI[骨质疏松组：(24.75±5.83)kg/m2，非骨质疏松组：(24.69±5.75)kg/m2]相比差异均无统计学意义(P>0.05)，两组患者的一般资料具有可比性。

2.2 两组患者BMD比较

两组间腰椎总BMD及各腰椎(L1-L4)BMD比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组间BMD比较(g/cm2)Table 1 Comparison of bone mineral density between the two groups(g/cm2)

2.3两组患者TBS值比较

TBS值在骨质疏松组(1.56±0.19)明显高于非骨质疏松组(1.03±0.14)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 两组患者骨代谢标志物的比较

骨质疏松组BGP、β-CTX及TRAP-5b明显高于非骨质疏松组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)，但两组间NBAP、P1NP及25(OH)D比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组间骨代谢标志物比较Table 2 Comparison of bone metabolic markers between the two groups

2.5 骨质疏松组骨代谢标志物与TBS值相关性分析

经Pearson分析，骨质疏松组的BGP、β-CTX 及TRAP-5b与TBS值呈负相关，相关系数r值分别为-0.213、-0.247、-0.235，P<0.05；NBAP、P1NP及25(OH)D与TBS无相关性，P>0.05。见表3。

表3 骨质疏松组骨代谢标志物与TBS的相关性

3 讨论

研究表明，DM患者OP与骨折发生率均明显升高，OP是T2DM常见的骨骼系统慢性并发症，而发生脆性骨折则是OP最严重的后果。T2DM患者骨折后更容易发生感染、骨折难以愈合、压疮、伤口愈合缓慢及肺栓塞等意外，而使致残率、致死率明显升高。因此，早期筛查DOP的发生，早期干预，对减少骨质疏松性骨折的发生具有重要意义。目前T2DM合并OP的发病机制尚未完全明了，还缺乏有效的筛选和监测手段，严重耽误了DOP患者的早期诊断与治疗。

目前诊断OP的公认金标准是通过DXA检测的BMD。DM患者的骨脆性大，发生骨折的风险明显升高，T1DM可显著增加发生骨折的风险，其BMD通常是降低的；T2DM引起的OP表现在骨强度下降，不少研究发现其BMD大部分正常或者升高[5]，本研究结果也发现其BMD在正常范围内，这说明T2DM合并OP引起的骨脆性改变并不能由BMD反映出来，而仅通过BMD作为观察指标则易低估T2DM患者的骨折风险。骨骼强度包括了骨密度与骨质量两个方面，骨微观结构、骨基质性质及骨重建能力则决定了骨质量。虽然目前T2DM患者骨脆性增加的具体机制还未阐明，但可以肯定的是，骨质量改变比骨密度下降起到更为重要的作用[6]。BMD仅能评估骨量，不能直观反映骨微结构的变化，其只能解释70%～75%的骨强度的变化，表明仅仅依赖BMD来诊断OP，尤其是单凭BMD来排除OP是不全面的[7]。目前髂骨活检组织形态测定法是直接评估骨微结构的金标准，但髂骨活检乃是一项有创操作，临床可行性较弱。而TBS就是一种无创、间接、且能可靠评价骨小梁数量及间隙大小等骨微结构的临床工具。

TBS是通过评估脊柱DXA图像中的灰度变异水平来间接评估骨小梁微结构的。目前，TBS值可以由TBS iNsight软件从现有的 DXA图像中回顾性计算所得，而无需其他影像学检查。TBS主要应用于腰椎，虽然每一椎体都有自己独立的 TBS值，但最终报告的 TBS 值则代表了第 1～4腰椎的平均值。相对于BMD，TBS值不受骨质增生的影响，同时TBS评估甲状旁腺功能亢进、长期使用激素、类风湿性关节炎、Cushing综合征等引起的继发性OP发生骨折风险的价值明显优于BMD[8]。研究表明，低 TBS值与差的骨微结构、骨小梁数量减少、高骨小梁间距及低骨连通性有关；高 TBS值与好的骨微结构、骨小梁数量增加、低骨小梁间距及高骨连通性有关[9]。多项研究结果表明TBS是评估骨质量并预测骨质疏松性骨折风险的可靠工具。目前已有不少国家开展了TBS评估骨微结构和预测骨折风险的基础与临床研究，但国内还鲜见TBS应用的相关报道。

和所有临床评估指标相似，TBS也有其局限性。腰椎周围软组织的成分与厚度会影响TBS值的准确性，所以目前建议临床采用TBS评价骨微结构时，BMI值最佳介于15～35 kg/m2；另外，最近曾使用排泄缓慢的放射性药物及造影剂，或者严重的淋巴结与血管钙化，也会在一定程度上影响TBS值的准确性[10]，本研究在选取研究对象时即考虑了这些。另外，DXA有关技术或参数、测量质控的局限性等也会不同程度地影响TBS值的准确性，因此，宜联合采取其他方法来弥补TBS的局限性。

骨代谢标志物例如BGP、β-CTX、TRAP-5b、NBAP、P1NP及25(OH)D等为成骨细胞或破骨细胞合成并分泌，利用骨代谢标志物评价OP各阶段的进展情况优于BMD，可在一定程度上反映骨代谢转换水平高低以及破骨细胞与成骨细胞的活性，对早期诊断 OP有重要价值，但骨代谢标志物与BMD 之间的相关性较差，部分指标准确性易受饮食等因素影响[11]。

BGP是由成骨细胞合成与分泌的非胶原蛋白，其在骨基质中沉积、在骨组织中含量较高，BGP在调节骨代谢中起着重要作用，能够反映骨质矿化活性与成骨细胞的功能[12]。本研究发现T2DM患者的血BGP随着TBS的减低而逐渐升高，Pearson相关分析表明BGP与TBS呈负相关，说明T2DM合并OP患者成骨细胞活跃、骨质矿化速率加快。β-CTX由Ⅰ型胶原C端肽降解，其在骨胶原中含量较高，而且其不受饮食的影响、直接由尿液排出，可作为重要的骨吸收与骨转移指标，直接反映骨基质胶原的降解情况[13]。本研究发现T2DM患者的血β-CTX随着TBS的减低而逐渐升高，经过Pearson相关分析后发现β-CTX与TBS呈负相关，说明T2DM合并OP患者破骨细胞活跃、骨吸收亢进。TRAP由破骨细胞分泌，TRAP-5b是其主要的一个亚型，在骨质矿化过程中发挥着重要作用，TRAP-5b活性增强，表明骨吸收能力增强[14]。本研究发现T2DM患者的血TRAP-5b随着TBS的减低而逐渐升高，Pearson相关分析表明TRAP-5b与TBS呈负相关，说明T2DM合并OP患者破骨细胞活性增强、骨吸收速率加快。

综上所述，2型糖尿病性骨质疏松患者BMD在正常范围内，T2DM患者的TBS与BGP、β-CTX 及TRAP-5b等骨代谢标志物存在一定的相关性，TBS联合BGP、β-CTX 及TRAP-5b可能有助于2型糖尿病性骨质疏松的早期诊断和治疗监测。