瑞德西韦中间体2-乙基丁醇的合成工艺研究

李耀锋，李立斌，靳晓坤，温海珊

瑞德西韦中间体2-乙基丁醇的合成工艺研究

李耀锋，李立斌，靳晓坤，温海珊

（石家庄手性化学有限公司，河北 石家庄 050000）

介绍了瑞德西韦的关键中间体2-乙基丁醇（1）的新合成工艺。以丙二酸二甲酯为起始原料，在碱性条件下和溴乙烷反应得到中间体二乙基丙二酸二甲酯，然后进行水解和脱酸反应得到2-乙基丁酸，2-乙基丁酸在氢气的环境中，在均相催化剂三(乙酰丙酮酸)钌(III)、配体TRIPHOS（1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷）的作用下，还原得到目标化合物2-乙基丁醇（1）。与目前公开的路线相比，本工艺操作简便，原料价廉易得，各步收率高，适合工业化生产。

瑞德西韦；中间体；2-乙基丁醇

瑞德西韦是一种核苷酸类似物前药，是吉利德公司针对埃博拉病毒的在研药物。目前吉利德公司的瑞德西韦在澳大利亚完成证明该药物可抑制埃博拉病毒的扩散和复制的二期临床试验，证实了对非典型性肺炎（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的病毒病原体均有活性[1-3]。2020年10月22日，美国食品药品管理局（FDA）批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物[4]。

2-乙基丁醇（1）是制备瑞德西韦的一个关键中间体，目前国内没有成熟的合成技术，主要依赖于进口，是制备瑞德西韦过程中一个不稳定因素。如果能开发出适合于工业化生产的方法，则对于我国医药行业制备瑞德西韦原料药以及对于新型冠状病毒治疗都有着重大的意义[5-8]。

目前文献报道的2-乙基丁醇的合成路线主要有以下几种：路线一，以乙醛为起始原料，大孔树脂Amberlyst 15和Pd/C（10%）为催化剂，在压力釜中通入氮气和氢气的混合气体制备目标化合物[9]；路线二，以乙醇和正丁醇为起始原料，在高温高压和贵金属催化剂的作用下，通过聚合、加成等一系列的反应生成包括目标化合物在内的一系列成分，再通过精馏得到目标化合物[10]；路线三，中国专利CN111470946报道了一种制备2-乙基丁醇的方法，用氢化铝锂还原2-乙基丁酸酯，得到2-乙基丁醇[11]。以上方法中路线一和路线二都需要高温高压，且得到的产品成分复杂，含量较低，需要后期精馏分离，收率不高，贵金属催化剂用量较大，不利于工业化生产。路线三，用到了氢化铝锂作还原剂，反应要求严格无水，且成本较高。

本文以廉价易得的丙二酸二甲酯为起始原料制备2-乙基丁醇，工艺路线如图1所示。用廉价的丙二酸二甲酯为起始原料，在碱性条件下和溴乙烷反应得到中间体二乙基丙二酸二甲酯，然后进行水解和脱酸反应得到2-乙基丁酸，2-乙基丁酸在氢气的环境中，用自制的非均相催化剂还原得到目标化合物2-乙基丁醇。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

仪器：BRUKER Avance 400M 型核磁共振仪，YP-C 型电子天平（上海越平科学仪器有限公司），Agilent 6495 LC/MS，Agilent 7890B 气相色谱。

试剂：丙二酸二甲酯，工业级，河北诚信集团有限公司；溴乙烷，寿光诺盟化工有限公司；二羰基乙酰丙酮铑（I），化学纯，江苏欣诺科催化剂有限公司；氢气，99.999%，石家庄市西三教实用气体有限公司；氢氧化钠、乙酸乙酯、金属钠、甲醇、环己烷，化学纯，上海麦克林生化科技有限公司。

1.2 合成方法

1.2.1 中间体二乙基丙二酸二甲酯的合成

在250 mL三口瓶中，加入100 mL甲醇，搅拌下分批加入金属钠（7.2 g，0.31 mol），然后向该溶液中一次加入丙二酸二甲酯（16.5 g，0.12 mol），然后滴加溴乙烷（34 g，0.31 mol），滴加完毕后室温搅拌12 h，反应完毕。减压浓缩除去甲醇，然后加入100 mL水，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），干燥，减压浓缩得23.1 g二乙基丙二酸二甲酯粗品，GC检测纯度95%，收率93.5%，该粗品无须纯化，继续投下一步。1H NMR (CDCl3) 0.74 (t,= 7.5 Hz, 6 H),1.85 (q,= 7.0 Hz, 6 H), 4.11 (q,= 7.0 Hz, 4 H)。13C NMR (CDCl3)8.3, 14.1, 58.3, 60.9, 171.9。

1.2.2 中间体2-乙基丁酸的合成

在250 mL的三口瓶中，将上一步中间体 （23.1 g，0.11 mol）加入到69 mL 25%的氢氧化钠水溶液中，回流反应3 h，盐酸调pH至4～5，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），干燥，减压脱除溶剂，将剩余物加入到63 mL DMF中，加热回流5 h，减压浓缩，除去DMF，得到2-乙基丁酸粗品13.8 g，减压蒸馏得2-乙基丁酸12.3 g，纯度≥99%，收率90.7%。1H NMR (CDCl3):11.7 (br s, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.65-1.4 (m, 4H), 0.87 (t,= 8 Hz)。13C NMR (CDCl3): 183.1, 48.7, 24.7, 11.7。

1.2.3 2-乙基丁醇的合成

向100 mL压力釜中，加入上步反应得到的 2-乙基丁酸（12.3 g，0.09 mol）和60 mL的环己烷，然后加入二羰基乙酰丙酮铑（I）催化剂（0.1 g）和TRIPHOS（0.1 g），氮气置换两次，氢气置换两次，升温至165 ℃，氢气压力保持5.066 MPa，反应5 h，GC检测反应完毕，降温停止反应。减压除去环己烷，精馏得2-乙基丁醇9.6 g，纯度≥99%，收率88.8%。色谱条件：色谱柱Agilent J&W DB-624 （30 m×0.450 mm×2.55 μm）；进样口温度240 ℃；检测器温度240 ℃；柱温120 ℃；保留时间 7.36 min。1H NMR (CDCl3)3.47 (d,= 4.8 Hz, 2H), 2.73 (br s, 1H OH), 1.45–1.13 (m, 9H), 0.84 (dq,=7.1, 3.4 Hz, 6H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3)65.08, 42.03, 30.16, 29.17, 23.36, 23.15, 14.08, 11.04。

2 不同变量对收率和纯度的影响

2.1 不同的碱对二乙基丙二酸二甲酯收率和纯度的影响

考察了甲醇钠和氢化钠分别对该反应的影响，同时对购买的甲醇钠和自制甲醇钠对该反应收率和纯度的影响也做了比较，结果如表1所示。通过表1数据不难看出，用甲醇钠作为该步骤的碱对产品的收率和纯度要优于氢化钠，并且自制甲醇钠的效果要好于购买的甲醇钠，这可能和甲醇钠性质不稳定，购买的甲醇钠保存不当，有少量变质有关。

表1 甲醇钠和氢化钠对二乙基丙二酸二甲酯收率和纯度的影响

2.2 不同溶剂对2-乙基丁酸收率和纯度的影响

考察了2-乙基丁酸制备过程中，不同溶剂对脱羧反应的影响，结果如表2所示。经过对照试验发现，用水或者DMF作为脱羧步骤的溶剂该反应的收率较高，而以DMF作为溶剂收率和纯度最优，收率可以达到91%，产品纯度可达到99%。用甲苯作为脱羧的溶剂，反应收率最低，只有75%；以DMSO为脱羧反应的溶剂，产品纯度最差，只有89%。

表2 溶剂对2-乙基丁酸收率和纯度的影响

2.3 催化剂和配体的套用对2-乙基丁醇收率和纯度的影响

2-乙基丁酸催化还原制备2-乙基丁醇步骤中，催化剂二羰基乙酰丙酮铑（I）和TRIPHOS价格较高，所以催化剂和配体的套用次数对该产品的成本有直接的关系。本文考察了催化剂和配体对2-乙基丁醇的收率和纯度的影响，结果如表3所示。由 表3可知，催化剂和配体套用3次对该反应的收率影响很小，从89%降低到了86%，对产品的纯度几乎没有影响。而当催化剂和配体套用到4次时，收率和产品纯度都出现了明显降低，而当催化剂套用到第5次时，收率只有62%，产品纯度只有79%。

表3 催化剂和配体的套用对2-乙基丁醇收率和纯度的影响

3 结 论

本工艺原料丙二酸二甲酯和溴乙烷廉价易得，后处理比较简单，易于工业化放大生产。得到的中间体2-乙基丁酸以及最终产品2-乙基丁醇纯度较高，通过简单精馏均能达到99%以上，产品质量能够得到保障。

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Research on the Synthesis of 2-Ethyl-1-butanol as an intermediate of Remdesivir

,,,

（Shijiazhuang Chirals Chemical Co., Ltd., Shijiazhuang Hebei 05000, China）

A new synthetic process for 2-ethyl-1-butanol (1) as an intermediate of Remdesivir was introduced. Taking dimethyl malonate as the starting material, dimethyl diethylmalonate was synthesized by the reaction of diethylmalonate with bromoethane in alkaline condition; Then 2-ethylbutyric acid was obtained by hydrolysis and deacidification. Finally, 2-ethylbutanol (1) was synthesized by the reduction of 2-ethylbutanoic acid in the presence of ruthenium (III) and triphos (1,1,1-tris (diphenylphosphinomethyl) ethane) in hydrogen. Compared with the reported route, this synthetic process is simple to operate, has higher yield, low cost and easy availability of raw materials, so it is suitable for industrial production.

Remdesivir; Intermediate; 2-Ethyl-1-butanol

2021-04-24

李耀锋（1982-），男，河北省石家庄市人，中级，硕士，2008年毕业于河北师范大学化学与材料科学学院，研究方向：医药中间体的绿色合成工艺。

TQ031.2

A

1004-0935（2021）11-1642-03