某三甲肿瘤专科医院2016—2019年1455例药品不良反应报告分析

陈培，何超能，许高奇，王增，章煌杰，方罗

(1.浙江中医药大学药学院，杭州 310053；2.中国科学院大学附属肿瘤医院·浙江省肿瘤医院药剂科，中国科学院基础医学与肿瘤研究所，杭州 310022)

全国癌症中心发布的全国癌症统计数据显示，我国恶性肿瘤的发病率与死亡率持续上升[1]，抗肿瘤药物的使用也在不断上升，但由于目前临床使用的细胞毒抗肿瘤药物对肿瘤细胞和正常细胞尚缺乏理想的选择作用，抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时，会不同程度地损伤正常组织器官，从而引发不同程度的药品不良反应(adverse drug reactions，ADR)，继而影响患者的生命质量[2]。本文收集分析中国科学院大学附属肿瘤医院2016—2019年上报的1455例ADR报告，旨在了解肿瘤患者ADR发生、上报情况，为临床用药提供警示，为患者提供安全、经济、有效的药物监护。

1 资料与方法

1.1资料来源 收集该院2016年1月—2019年12月上报国家ADR监测中心系统(http：//www.adrs.org.cn/)的ADR报告共计1455例。

1.2方法 用Excel软件进行数据统计，按国家ADR监测中心分类方法人工筛选，纳入2016—2019年1455份ADR，对ADR发生与患者原患疾病、性别、年龄、药品种类、给药途径、ADR累及系统/器官和临床表现、ADR类型(以不良事件通用术语标准[CTCAE]为准)、报告人职业、关联性评价、转归等进行回顾性分析。

ADR关联性评价可以分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价。新的ADR，是指药品说明书中未载明的ADR或说明书中已有描述，但ADR的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的ADR。严重ADR是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①导致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能损伤；⑤导致住院或者住院时间延长；⑥导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的[3]。

2 结果

2.1原患疾病分布情况 1455例ADR报告涉及的原患疾病主要为肺恶性肿瘤357例(24.54%)，其次为乳腺恶性肿瘤219例(15.05%)，卵巢恶性肿瘤110例(7.56%)等，具体原发疾病分布情况，见表1。

2.2ADR关联性评价 1455例ADR报告中，关联性评价结果为肯定76例(5.22%)，很可能1127例(77.46%)，可能252例(17.32%)。

2.3ADR患者性别与年龄分布 1455例ADR报告中，男709例(48.73%)，女746例(51.27%)，男女比1：1.05。61～70岁年龄段患者最多，占36.36%，20岁以下患者最少，占0.62%。见表2。

2.4药品种类分布 1455例ADR报告，共3030条用药医嘱，涉及抗肿瘤药物、镇痛药、肠内肠外营养制剂、抗菌药物等166种药物，见表3。

2.5ADR发生与给药途径的关系 1455例ADR报告中，涉及药物3030例次，最主要给药途径为静脉滴注给药2503例次(82.61%)，其次为口服给药233例次(7.69%)。其他给药途径为泵内注射147例次(4.85%)、静脉注射60例次(1.98%)、皮下注射32例次(1.06%)、腹膜腔内给药12例次(0.40%)、肌内注射9例次(0.30%)、外用8例次(0.26%)等。

表1 原患疾病分布情况

表2 患者年龄与性别分布

2.6ADR累及系统/器官和临床表现 1455例ADR中，累及系统/器官主要为血液系统(70.86%)，消化系统(11.96%)，皮肤损害(6.74%)及全身性损害(5.09%)等；部分ADR累及2个或多个系统/器官，按临床表现出现1次为1例次计算，见表4。

2.7ADR报告人职业分布 药师上报共计1447例(99.45%)，临床医生、护士等上报共计8例(0.55%)。

2.8ADR类型及构成比 一般ADR 498例(34.23%)，新的一般ADR 22例(1.51%)，严重ADR 931例(63.99%)，新的严重ADR 4例(0.27%)。

2.9ADR转归情况 痊愈380例(26.12%)，好转925例(63.57%)，未好转18例(1.24%)，不详132例(9.07%)，未出现死亡病例。

表3 1455例ADR报告药物种类分布

表4 ADR累及系统/器官及临床表现

3 讨论

3.1原患疾病分布情况 1455例ADR报告涉及的原患疾病以肺恶性肿瘤最多，因为肺恶性肿瘤的化疗方案主要包含铂类，而铂类药物为该院引起ADR的主要药品；其次以紫杉醇为主要化疗药物的乳腺恶性肿瘤也是涉及ADR最多的原患疾病。

3.2ADR发生与患者性别、年龄的关系 1455例ADR报告中，男女性别比为1：1.05，男女发生ADR比例基本相似。从年龄分布可以看出，ADR数量与肿瘤好发年龄段基本相符[4]；任何年龄段的患者，都有发生ADR的风险，其中60～70岁年龄段患者发生ADR风险最高。老年患者身体器官功能减退，血浆蛋白水平变低，药物代谢率下降，药物在体内吸收、分布、代谢和排泄均受到影响，更易引起药物在体内蓄积[5]。老年患者常伴有其他慢性疾病，多种用药使得药物相互作用增多，也会大大增加ADR的发生[6]。因此，临床用药应重视老年人的用药管理，减少合并用药，加强用药教育。

3.3ADR涉及的药物种类 该院上报的ADR涉及的药物种类主要为抗肿瘤药物、镇痛药、肠内肠外营养制剂等，其中抗肿瘤药物所占比例最高。引起ADR的抗肿瘤药物中，以破坏DNA的铂类配合物最多，代表药物有卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂等，其抗瘤谱较广，在临床上广泛用于治疗睾丸癌、子宫颈癌、卵巢癌和膀胱癌等[6]。其次是以甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、培美曲塞等为代表药物的影响核酸生物合成的药物和以紫杉醇、多西他赛、长春地辛、长春瑞滨等为代表的微管蛋白合成的药物。程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂为近几年新批准用于临床治疗的免疫治疗药物之一，其ADR在该院也有报告。疼痛是肿瘤患者的主要症状之一，故而镇痛药在该院肿瘤患者治疗中的应用十分普遍。肿瘤患者往往伴随着营养问题，肠内肠外营养制剂作为肿瘤患者营养支持治疗的主要药物，肠内肠外营养制剂引起的ADR也为该院上报ADR的主要部分。为减少患者ADR的发生，应尽量根据患者情况进行个性化给药；严格按照说明书给药，如紫杉醇说明书中明确指出应为接受治疗患者进行预防性用药；多药联合时应注意给药顺序，如紫杉醇与铂类联用时，先用铂类会加重紫杉醇的主要毒性。

3.4ADR发生与给药途径的关系 静脉滴注为该院抗肿瘤药物的主要给药方式，静脉给药虽无肝脏首关效应，在体内血药浓度更高，但毒性也更强，更易发生ADR。与静脉给药的相关的的药液的类毒素、pH值、渗透压、微粒等都可能是引发ADR的原因[7]，输液速度、输液器等也可能引发ADR。在可以采用其他给药的情况下，尽量避免静脉给药，以减少患者ADR的发生。

3.5ADR累及系统/器官和临床表现 该院ADR累及系统为血液系统，主要表现为骨髓抑制、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血等症状；其次为消化系统、皮肤等，主要与抗肿瘤药物有关，与全国上报的由抗肿瘤药物引起的ADR累及器官系统情况基本一致[8]。抗肿瘤药物通常无选择性地抑制所有高增殖细胞，因此细胞增殖活跃的骨髓、消化道黏膜更易受累[9]。骨髓抑制是抗肿瘤药物最常见的ADR，抗肿瘤药物在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对体内正常细胞同样有毒害作用[10]。其次是消化系统，抗肿瘤药物具有细胞毒性，药物侵入人体时，机体可能产生恶心、呕吐、腹泻等一系列症状，以企图排除体内有害物质，是人体对外来化学物质或毒素的排斥反应；还可以引起肠嗜铬细胞释放5-羟色胺(5-HT)等，与迷走神经传入纤维5-HT3受体结合而造成呕吐[6]。消化系统ADR也是肠内肠外营养制剂常见的ADR，在治疗过程中辅以胃粘膜保护剂或5-HT受体抑制剂等可预防或延缓患者恶心呕吐症状。

3.6ADR报告人职业分布 该院1455例ADR报告主要由药师上报(99.45%)。ADR监测是临床药师工作中的重要内容，虽然临床药师是临床治疗的参与者，但往往不能在第一时间获取患者的临床表现变化，可能造成ADR发现与上报滞后。临床药师应加强对护理人员与临床医生的ADR知识宣教。各个部门通力协作，可以提高ADR的上报率。

3.7ADR报告类型 1455例ADR中，新的ADR 26例(1.78%)。其中新的严重ADR 4例，分别为注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸引起严重变态反应1例；枸橼酸舒芬太尼注射液引起谵妄1例；人血白蛋白引起胸闷、气促、血氧饱和度下降1例；顺铂注射液、注射用盐酸吉西他滨、特瑞普利单抗注射液联用引起血小板升高1例。新的及严重的ADR报告是ADR报告收集的重点，也是评价上市后药品安全性的重要标准。加强ADR相关知识的宣教与培训，将会提高ADR报告的质量，为患者提供更好的药物监护。

3.8ADR转归情况 1455例ADR的报告中，ADR经治疗后好转63.57%，痊愈26.12%，未出现死亡病例，未好转病例(1.24%)。加强ADR处理的相关培训，提升医护人员处理能力，为患者安全治疗提供保障，对提高ADR转归具有重要意义。转归结果不详为132例(9.07%)，可能与患者发生ADR经处置后未转归即出院有关。

综上所述，药物在临床使用中发生的ADR情况各异，尤其接受化疗的肿瘤患者的免疫系统、消化系统、肝肾功能受到抑制[11]，ADR发生风险更高。医护人员应加强对患者的监护，充分了解患者既往病史，既往用药情况，提高发现并上报可疑ADR的积极性，规范ADR上报内容，加强对ADR监测意义的认知，重视ADR监测工作。