奥马珠单抗在过敏性哮喘中对哮喘和致敏的作用*

毛雅，丁美，梁慧玲，董翔，刘光辉

(武汉大学中南医院过敏反应科，武汉 430071)

近年来，过敏性疾病的发病率显著升高，有文献报道目前美国速发型变态反应的终生患病率估计为0.05%～2%，在欧洲约为3%[1]。尽管过敏性疾病远不如心脑血管疾病那样凶险致命，但也对患病人群的生活造成了巨大的影响，这些影响体现在降低工作和学习效率以及睡眠质量等诸多方面。临床上常见的过敏性疾病包括过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮肤疾病等[2]。支气管哮喘是一种发生于下呼吸道的慢性气道炎症性疾病，其发病过程中有嗜酸粒细胞、肥大细胞、气道上皮细胞等多种细胞及成分参与，基本特征为气道高反应性，发作时表现为胸闷、喘息、咳嗽等。过敏性哮喘是支气管哮喘中的一种重要表型，是由IgE介导的I型过敏性疾病，指南提出支气管哮喘中有60%～80%为过敏性哮喘[3]。明确的过敏原接触致使哮喘发作或加重的既往史，结合过敏原检查有助于过敏性哮喘的诊断。

致敏是个体发生过敏反应的一个重要过程。当机体初次接触过敏原后，进入体内的过敏原即刺激体内特异性B细胞增殖分化为浆细胞从而产生IgE抗体，IgE的Fc片段与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的高亲和力受体FcεRI结合，使这些细胞成为致敏细胞，从而致使机体处于致敏状态[4]。临床上主要通过皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)和血清特异性IgE(specific IgE，sIgE)等检测方法来判断机体是否处于致敏状态。

目前临床上用于治疗过敏性哮喘的药物主要有糖皮质激素、β2肾上腺素受体激动剂、白三烯受体拮抗剂等，这些药物通过抗炎或舒张支气管平滑肌等药理机制起到治疗作用，但由于维持用药时间较长，多数患者依从性较差，治疗过程中患者常自行调整用药剂量甚至停药，因此疗效不佳。奥马珠单抗(omalizumab)作为一种抗IgE的单克隆抗体，在临床上使用给罹患过敏性哮喘的人群带来了希望。其治疗过敏性哮喘的作用机制是与体内游离IgE特异性结合，降低血清中游离IgE水平，进而抑制IgE与效应细胞表面的高亲和力受体结合，减少肥大细胞、嗜碱粒细胞等炎症细胞的激活和多种炎性递质释放[5-6]。奥马珠单抗自国外上市十多年来，在治疗中重度未控制的哮喘和慢性荨麻疹中均起到了良好的治疗效果[5，7-8]。另外，国外研究表明奥马珠单抗在过敏性鼻炎、食物过敏、特应性皮炎等其他过敏性疾病也有治疗作用[9-11]。并且，GINA[12]提出奥马珠单抗可用于年龄≥6岁在第4步治疗中无法控制的中度或重度过敏性哮喘患者。本研究分析和探讨了奥马珠单抗在>6岁、常规药物疗效不佳患者中对哮喘和致敏状态的临床疗效，以及两者之间的联系，为奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的疗效评价提供新的观察指标，并进一步指导过敏性哮喘的临床用药。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择自2018年5月—2020年8月在武汉大学中南医院过敏反应科就诊的21例使用奥马珠单抗治疗的过敏性哮喘患者作为回顾性研究对象，收集其基本信息和治疗前后的临床资料。纳入标准：① 符合支气管哮喘防治指南(2016版)[13]中哮喘的诊断标准，即有胸闷、喘息、咳嗽的临床症状，有可逆性气流受限的客观证据，并排除其他可导致哮喘样症状的疾病；②暴露于过敏原环境可诱发或加重症状；③过敏原SPT或sIgE中至少有一项阳性。

1.2检查方法

1.2.1SPT SPT操作步骤及注意事项严格遵守过敏原点刺试验的专家共识[14]。SPT结果根据点刺部位风团直径与阳性对照直径的比值即皮肤指数(skin index，SI)来判断[3]：无风团反应者记为(-)，SI<0.5记为(+)，0.5≤SI<1.0记为(++)，1.0≤SI<2.0记为(+++)，SI≤2.0记为(++++)。

1.2.2过敏原体外试验 采用ImmunoCAP检测仪(荧光酶联免疫分析法)测定。总IgE>60 kU·L-1记为阳性，sIgE>0.35 kU·L-1视为阳性，sIgE分级如下：<0.35 kU·L-1(0级)；0.35～0.7 kU·L-1(1级)；0.7～3.5 kU·L-1(2级)；3.5～17.5 kU·L-1(3级)；17.5～50 kU·L-1(4级)；50～100 kU·L-1(5级)；>100 kU·L-1(6级)。

1.2.3FeNO测定 FeNO检测严格遵守2011年美国胸科学会(ATS)[15]和欧洲呼吸学会(european respiratory society，ERS)肺部疾病呼气标志物技术标准[16]进行。由医师详细记录检测的结果。

1.2.4肺功能测定 严格遵守肺功能检查指南中的操作标准[17]进行肺通气功能的检测。详细记录FEV1、FVC及FEV1/FVC三项肺通气功能指标。

1.3治疗方法

1.3.1常规治疗 患者常规使用吸入型糖皮质激素与长效β2受体激动剂的联合制剂(布地奈德福莫特罗粉吸入剂)和白三烯受体拮抗剂(孟鲁司特钠)缓解和控制哮喘症状。

1.3.2奥马珠单抗的治疗 在常规治疗的基础上，加用奥马珠单抗治疗。按照奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的指南[18]推荐的给药原则，结合患者的体质量及初始血清总IgE水平并参考奥马珠单抗剂量表给出个性化的用药剂量和给药频率的治疗方案，规律治疗4～12个月。

为了改善教学科研环境、提高学校网络技术人才的培养质量，加强学校和知名企业之间的交流， 2003年，济南大学与华为-3com公司联合建设了“济大-华为网络技术联合实验室”。同年，济南大学与CISCO公司合作，成立了济南大学思科网络技术学院，建立了济南大学首个思科网络实验室，已顺利完成19期的思科学员培训工作。2013年济南大学与北京西普阳光教育科技股份有限公司联合建立了济南大学首个网络安全实验室。2014年，济南大学与中软吉大联合成立了计算机网络协议实验室。

1.4疗效评价方法 分析患者的一般临床资料，以及使用奥马珠单抗治疗前后的ACT评分、FeNO、FEV1、FVC、FEV1/FVC、SPT结果，评估奥马珠单抗对过敏性哮喘的临床疗效。

2 结果

2.1患者基本资料 21例患者的年龄为(26.0±19.03)岁，其中男14例(66.67%)，哮喘病程为(8.62±8.50)年，合并其他过敏性疾病的比例为85.71%(18/21)，其中过敏性鼻炎占比最多71.43%(15/21)，患者的血清总IgE水平为(800.73±834.66)kU·L-1，粉尘螨和屋尘螨sIgE阳性比例最高，均为90.00%(18/20)，SPT阳性占比100.00%(21/21)，其中对粉尘螨和屋尘螨过敏者均占比90.48%(19/21)(表1)。

2.2奥马珠单抗治疗前后临床指标及过敏原致敏状态的变化

2.2.1治疗前后患者的临床指标变化情况 患者的ACT评分由开始治疗时的(17.43±2.71)分增加至治疗4个月后(22.43±1.80)分，差异有统计学意义(P<0.000 1)(图1A)。FeNO水平由开始治疗时的(46.95±44.40)×10-9下降至治疗4个月后(26.26±28.24)×10-9(P<0.01)，多数患者治疗12个月后FeNO可维持治疗4个月时水平(图1B)。FEV1由开始治疗时的(2.37±1.11)L升高至治疗4个月后(2.76±0.95)L(P<0.01)，多数患者治疗12个月后FEV1可维持治疗4个月时的水平(图1C)。FVC由开始治疗时的(3.30±1.50)L升高至治疗4个月后的(3.62±1.35)L(P<0.01)，多数患者治疗12个月后FVC可维持治疗4个月时的水平(图1D)。FEV1/FVC由开始治疗时的(72.37±13.23)%上升至治疗4个月后的(81.02±10.17)%(P<0.05)，多数患者治疗12个月后FEV1可维持治疗4个月时的水平(图1E)。

表1 过敏性哮喘患者的基线资料

2.2.2治疗前后过敏原致敏状态的变化 所有患者的SPT至少有一项阳性。在14例SPT治疗前后资料完整的过敏性哮喘患者中，对两种及以上过敏原过敏的患者比例为100%，其中1例患者仅对猫毛和狗毛过敏(7.1%)，1例患者对青霉、牙枝菌和交链孢菌过敏(7.1%)，其余12例患者均表现为对粉尘螨和屋尘螨过敏(85.71%)。12例对粉尘螨和屋尘螨过敏的患者治疗前后的SPT变化如下：开始治疗时粉尘螨点刺直径为(8.50±5.21)mm减小至治疗4个月后的(4.50±2.94)mm，差异有统计学意义(P<0.01)，屋尘螨开始治疗时为(10.33±4.94)mm减少至治疗4个月后的(4.42±2.87)mm，差异具有统计学意义(P<0.000 1)。治疗前后的粉尘螨和屋尘螨点刺具体结果如下(表2)。

2.3SPT变化值与ACT、FeNO、FEV1、FVC、FEV1/FVC变化值之间的相关性分析 针对奥马珠单抗治疗后显著改变的临床指标，进行变化值之间的相关性分析。经过Pearson相关性分析显示，屋尘螨皮肤点刺风团的直径(SPT-Dp)减少值与FeNO减少值呈显著正相关(r=0.66，P=0.027)；SPT-Dp减少值与FEV1/FVC增加值呈正相关趋势(r=0.56，P=0.073)。见图2。

3 讨论

过敏性哮喘是一种复杂的慢性气道疾病，多种不同的免疫细胞、遗传因素和环境暴露因素参与其病理过程[19]。过敏原致敏所导致的气道炎症是其反复发作和进展的主要机制。由于无法完全避免接触过敏原，因而过敏性哮喘常难以根治，反复发作的过敏和哮喘症状给患者的生活带来了巨大的困扰。并且，持续的气道炎症会使气道结构损伤，最终导致气道重塑和不可逆性的气流受限[20]。因此，控制哮喘症状、改善致敏状态、减轻气道炎症和保护肺功能在过敏性哮喘的治疗中需齐驱并进。

近年来，奥马珠单抗在过敏性疾病中的临床疗效和安全性已被证实[21-23]。然而关于奥马珠单抗治疗过敏性哮喘多方面疗效观察的研究目前报道较少。本研究重点关注奥马珠单抗在过敏性哮喘治疗中的多重作用，观察分析了因难以避免过敏原、使用基础药物控制不佳的过敏性哮喘患者在加用奥马珠单抗治疗后的效果，主要从临床症状、致敏状态、气道炎症、肺功能检查等方面进行探讨。临床症状的评估依据治疗前后的ACT评分，研究发现治疗4个月后，患者的ACT评分较开始治疗时明显增加，这表明患者的哮喘病情得到了改善和控制，这与国外相关研究[24-25]结果相一致。由支气管上皮细胞产生的NO，即FeNO可用于评估哮喘患者气道内嗜酸性粒细胞炎症情况[26]，通常FeNO水平越高，提示近期可能受到过敏原的刺激，导致气道炎症加重。2011年ATS推荐FeNO可作为评估哮喘表型和病情控制情况的生物标记物[15]。本研究中对患者治疗前后的FeNO水平进行分析发现，总体上患者的FeNO水平较治疗前下降，这表明患者的气道炎症减轻。多数患者治疗12个月后FeNO可维持治疗4个月时的水平，其中有1例患者治疗12个月后FeNO水平较4个月时显著增加，考虑与其治疗中断有关。患者的FEV1、FVC和FEV1/FVC三项通气功能指标均较开始治疗时增加，表明经过奥马珠单抗治疗，哮喘患者的肺功能得到了保护和改善。

①与开始时比较，t=2.810，P<0.05；②与开始时比较，t=-4.142，3.843，3.699，P<0.01；③与开始时比较，t=13.693，P<0.000 1。

表2 治疗前后尘螨皮肤点刺试验对比情况

图2 奥马珠单抗治疗前后SPT的变化值与FeNO和FEV1/FVC的变化值之间相关性

另一方面，本研究还发现经过奥马珠单抗治疗，患者的同一过敏原点刺阳性结果程度减弱。NOGA等[27]的一项研究纳入了35例中重度过敏性哮喘患者作为研究对象，每4周给予IgE0.016 mg·kg-1的奥马珠单抗或安慰剂，分别检测和记录基线和治疗16周后患者的SPT等临床指标，研究结果报道了奥马珠单抗治疗后过敏性哮喘患者的SPT阳性率下降和皮肤风团较基线时变小的情况，与基线对比差异有统计学意义(P<0.01)。SPT是评估体内是否存在IgE致敏最简单的检测方法。当特定的过敏原通过针刺进入过敏者的皮肤时，真皮肥大细胞开始脱颗粒，这主要是由于过敏原sIgE与其膜受体结合的交联所致，脱颗粒导致组胺和其他介质的立即释放，诱发皮肤反应，临床上以皮肤红斑或风团为特征，因此可以通过测量红斑或风团直径来评估皮肤的敏感程度[28]。本研究中，治疗4个月后皮肤风团直径减小，表明奥马珠单抗能改善过敏性哮喘患者的致敏状态。SUN等[29]研究纳入了81例使用过敏原特异性免疫治疗(specific immunology therapy，SIT)螨过敏的鼻炎或哮喘患儿，研究中将SPT分级至少比治疗前低1级定义为对治疗的有效反应，通过比较各组SPT分级的变化，评价SIT的疗效，发现通过SPT分级变化与通过症状评分及药物评分判断SIT疗效的结果高度一致，最终得出SPT可作为SIT在过敏性疾病中疗效的评价指标的结论。LOWE等[30]的研究表明，在患有湿疹的婴儿中，SPT有助于确定其发生哮喘和过敏性鼻炎的风险。

为了探讨奥马珠单抗在治疗哮喘中多重作用之间的联系，本研究进一步对过敏性哮喘使用奥马珠单抗治疗前后的SPT、ACT、FeNO、FEV1、FVC、FEV1/FVC多个临床指标之间的变化值进行了相关性分析，发现治疗4个月后，屋尘螨皮肤点刺风团直径(SPT-Dp)的减少值与FeNO的减少值呈显著正相关，即致敏状态的改善与气道嗜酸性粒细胞炎症的改善一致；SPT-Dp减少值与FEV1/FVC增加值呈正相关趋势，即致敏状态的改善与肺功能的改善近似一致。通过上述结果可以看出，奥马珠单抗在治疗过敏性哮喘时，同时在致敏状态、气道嗜酸性粒细胞炎症和肺功能方面起到疗效并且三者之间的改善有着一致性。需要指出的是，图2B中P值为0.073，可能是由于本研究的样本量较小所致。

综上所述，奥马珠单抗在治疗过敏性哮喘中有良好的临床疗效，经过4～12个月的规律治疗，患者的哮喘症状、气道嗜酸性粒细胞炎症、致敏状态和肺功能均得到明显改善。并且患者致敏状态的改善和气道嗜酸性粒细胞炎症及肺通气功能的改善具有一致性，即SPT可作为评估过敏性哮喘的疗效观察指标。另外，本研究中仅有1例患者在初次接受600 mg的奥马珠单抗治疗时出现了不良反应，表现为注射部位的局部皮肤瘙痒伴皮疹，经口服抗组胺药物后症状消失，表明奥马珠单抗在治疗过敏性哮喘中安全性较好。然而，本次研究也存在一些缺陷之处：首先，样本量过小，可能会造成统计误差，致使研究结果偏倚；其次，由于本课题系回顾性研究，部分患者的临床资料缺失，这对研究结果造成了一定的影响；最后，本研究中，缺少12岁以上18岁及以下的青少年过敏性哮喘患者的临床资料，以至于无法进一步比较不同年龄段的临床疗效的差异。因此，今后需要收集更大样本量的数据资料进一步研究和分析，从而更准确、完整地评估使用奥马珠单抗治疗的过敏性哮喘患者的病情控制情况，进而更好地指导过敏性哮喘患者的临床用药。