信号通路调控腹泻型肠易激综合征的研究进展▲

白婷婷 杨 欣 孙宏文

(1 南京中医药大学，江苏省南京市 210023，电子邮箱：965100373@qq.com；2 南京中医药大学附属苏州市中医医院脾胃科，江苏省苏州市 215000)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种反复发作的消化系统功能紊乱性疾病，根据大便的性状，可将IBS分为腹泻型IBS(diarrhea-predominant IBS,IBS-D)、便秘型IBS、腹泻便秘交替出现型IBS、大便无明显异常型IBS 4个亚型[1]，其中IBS-D是最常见的亚型，约占IBS的28%～46%[2]。信号通路是指能够把细胞外的分子信号通过细胞膜传到细胞内而产生效应的一系列酶促反应通路。近年来，信号通路成为IBS-D研究的热点，本文就参与调控IBS-D的常见信号通路做一综述。

1 基于炎症反应调控IBS-D的信号通路

1.1 Toll样受体4/核因子κB信号通路 Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)/核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)信号通路在炎症反应的调节中起重要作用。研究证实，肠黏膜低度炎症在IBS-D的发病中起一定作用，可能是通过TLR4/NF-κB信号通路破坏促炎细胞因子与抗炎细胞因子的平衡而影响IBS-D的转归[3-4]。TLR4/NF-κB信号通路可以刺激其下游炎性细胞因子如白细胞介素(interleukin，IL)-1β、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等的释放，导致IBS-D患者肠道炎症反应增加[5]。He等[6]研究结果显示，IBS-D模型大鼠血清TLR4和NF-κB的蛋白表达水平升高，同时炎性细胞因子IL-8、TNF-α和髓样分化因子88的分泌水平也显著升高，而给予TLR4/NF-κB信号通路抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐后可有效降低异常的炎症反应。

1.2 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信号通路被认为是一种激活促炎因子的代偿机制。有研究表明，给予PI3K/Akt拮抗剂可降低水牛鼠肝损害细胞的炎性细胞因子水平[7]；亦有研究通过靶向性抑制PI3K/Akt信号通路的激活，来减轻大鼠脑微血管内皮细胞损伤的炎症反应[8]。Barmeyer等[9]认为紧密连接蛋白Claudins家族分子结构的变化可能使其成为诱发炎症的大分子，而后通过PI3K/Akt途径诱发肠道发生炎症反应，从而导致腹痛或腹泻等症状的发生。Fourie等[10]研究表明，PI3K/Akt信号通路可能是引起IBS-D患者肠道低度炎症的途径之一。

1.3 转化生长因子-β信号通路 转化生长因子β(transforming growth factor β,TGF-β)信号通路在抗炎中具有不可或缺的作用。在炎症早期，TGF-β的水平升高，TGF-β可刺激间充质基质细胞分泌各种细胞因子，并调节肠道驻留免疫细胞[11]。Vázquez-Frias等[12]研究发现，IBS患儿的血清TGF-β水平较高，但TGF-β在IBS发病机制中的作用尚未完全明确。有研究发现，IBS-D患者血清促炎细胞因子增加时，抗炎细胞因子也随之增加，且IL-6、IL-13与TGF-β水平呈正相关，提示TGF-β信号通路在IBS-D的病变过程中发挥了抗炎作用[13]。

1.4 干细胞因子/酪氨酸激酶受体信号通路 干细胞因子/酪氨酸激酶受体(stem cell factor/tyrosine kinase receptor,SCF/c-kit)信号通路能增强肥大细胞与单核细胞的活化，进而使大量低位肠道被浸润[14]。有研究发现，SCF活化后，可导致肥大细胞中IL-6等炎性因子活性升高；而给予c-kit抗体干预SCF/c-kit信号通路可以减慢肥大细胞的分化[15]。最近有研究显示，IBS-D的发病与SCF/c-kit信号通路有关，抑制SCF/c-kit信号通路能够减缓肥大细胞增生，从而缓解IBS-D的肠道低度炎症[16]。

2 基于内脏高敏性调控IBS-D的信号通路

2.1 Janus激酶/信号转导子和转录激活子信号通路 内脏高敏性是目前公认的IBS主要的病理生理机制之一[17-18]。有研究显示，内脏高敏性的发生常有Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)信号通路的激活[19-20]。近年来，国内外研究皆证实JAK/STAT信号通路对IBS-D内脏高敏性有潜在调节作用。有研究发现，在内脏高敏性IBS-D大鼠中，与内脏疼痛敏感性相关的细胞内信号分子STAT3表达水平增高[21]。还有研究发现，JAK/STAT信号通路可以增强脾肾阳虚型IBS-D患者的内脏敏感性[22]。黄育生等[23]研究发现，JAK2/STAT3信号通路与内脏高敏性有关，并且肠激安方可以通过抑制JAK2/STAT3信号通路的活性，改善IBS-D患者内脏高敏性所引起的症状。

2.2 神经生长因子/瞬时受体电位香草酸亚型1信号通路 近年来研究发现，神经生长因子(nerve growth factor,NGF)与内脏高敏性有关[24]。Dothel等[25]研究发现，NGF能诱导结肠过敏，阻断NGF可以降低IBS患者肠黏膜的高敏感性。有研究表明，IBS-D患者直肠黏膜NGF含量升高，靶向性抑制NGF可以改善IBS-D患者直肠黏膜的高敏感性[26]。Xu等[27]研究结果显示，与健康人比较，IBS-D患者的NGF基因表达增加，内脏敏感性阈值与NGF表达呈负相关。多项研究表明，瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)可能与内脏高敏感性高度相关，敲除TRPV1相关基因后发现IBS模型大鼠胃肠道的敏感性降低[28-29]，而IBS患者肠黏膜组织标本TRPV1的转录增加，并与内脏敏感性严重程度有关[30]。还有研究发现，NGF/TRPV1信号通路在IBS-D患者的内脏高敏感性中发挥了重要作用，NGF可以通过一系列反应降低TRPV1开放阈值，从而参与调控IBS-D患者的内脏敏感性[26]。

2.3 脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B信号通路 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是引起神经性疼痛过敏的细胞因子，能够调控痛觉和内脏敏感性；酪氨酸激酶受体B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)，是一种与BDNF优先结合的高亲和力受体。Fan等[31]研究发现，IBS模型大鼠结肠壁中的BDNF、TrkB的表达增强，给予TrkB选择性拮抗剂后大鼠内脏超敏反应明显减轻。Zhang等[32]研究结果显示，IBS-D患者肠黏膜BDNF蛋白和mRNA的表达水平均高于正常健康者，高BDNF水平可能参与了IBS-D的发病机制，促进了内脏的敏感性。Wang等[33]研究发现，BDNF与TrkB结合后，通过释放如5-羟色胺、降钙素相关基因肽等因子来调控IBS-D患者的内脏高敏性。

3 基于肠黏膜屏障调控IBS-D的信号通路

肠道黏膜屏障功能受损与IBS-D的发生密切相关[34-35]。肠道干细胞分化成杯状细胞受到Notch信号通路调控，Notch信号通路的异常表达可促进转录因子Hes-1的表达，同时抑制ATOH1的表达，从而抑制肠上皮细胞分化成杯状细胞，削弱肠道黏膜屏障功能，而且Notch受体及其配体相互作用影响紧密连接蛋白的形成，紧密连接蛋白Claudin-1表达上调可诱导Notch信号转导，进而抑制杯状细胞分化，从而影响肠道黏膜屏障[36]。有研究显示，痛泻要方可以有效改善IBS-D模型大鼠肠道通透性，并增强肠黏膜屏障功能，这可能与其抑制Notch信号通路有关[37]。

4 其他信号通路对IBS-D发病的影响

除上述提及的信号通路外，p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路也可影响炎症反应，p38MAPK的抑制剂可以减少炎症因子如TNF-α、IL-1β、IL-6等的释放。Fischer等[38]研究发现，抗TNF-α 抗体Adalimumab可以减轻p38MAPK的过度激活，但p38MAPK信号通路是否参与IBS-D肠道炎症反应，还需进一步研究证实。MAPK的另一个家族成员细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)则被证明在内脏敏感性中被激活[39-40]。研究发现，在IBS内脏超敏反应中，结肠N-甲基-D天冬氨酸受体激活后的下游信号途径即是ERK信号通路[41]。吴浩萌等[42]认为MAPK-ERK信号通路可以通过一系列下游反应参与IBS-D患者内脏高敏性的形成。肠黏膜上皮细胞是肠黏膜屏障的重要组成部分，肠隐窝干细胞则是肠黏膜上皮细胞的前体细胞，而肠隐窝干细胞的分化过程主要由Wnt信号通路调控[43]。有研究表明，Wnt信号通路参与肠隐窝干细胞活化，有利于肠黏膜损伤的修复，推测Wnt信号通路可能与IBS-D肠黏膜屏障功能有关[44]。

5 小 结

IBS-D的发病机制复杂，目前尚缺乏确切的治疗方法，分析与IBS-D相关的信号通路，研究其与IBS-D发病机制的相关性，可进一步发现IBS-D发生发展的生物学标志物，为IBS-D的临床诊治提供理论依据。但参与IBS-D调控的信号通路众多，且各条信号通路之间相互作用机制复杂，其在IBS-D的发病与转归中的作用如何仍需进一步研究。