髌下脂肪垫的MRI 定量检测及其在膝关节骨关节炎中的应用进展

钟丽洁 张晓东

骨关节炎（osteoarthritis,OA）是最常见的骨关节慢性疾病之一，可以累及全身各关节，其中以膝关节最常见[1]。随着世界人口老龄化和肥胖率的增高，膝关节骨关节炎（knee osteoarthritis,KOA)的发生率逐年增高。原发性KOA 是由遗传、生物力学改变、炎症及激素因素等共同引起的疾病。过去认为KOA仅影响关节软骨和软骨下骨，关节软骨损伤和骨赘形成是其特点。然而，近年越来越多研究者认识到KOA 是一种累及软骨和软骨下骨、滑膜、韧带、关节囊、半月板、关节周围肌肉，包括髌下脂肪垫（infrapatellar fat pad，IPFP）等多种组织的全关节疾病[2]。IPFP 作为一种关节组织参与KOA 的发生及发展是目前的研究热点之一。MRI 对显示IPFP 有独特的优势，可对其进行定量检测。通过IPFP 的MRI表现评估其病变的病理生理过程，是以IPFP 为靶点进行KOA 发生发展及临床诊治研究的重要方法之一。

1 IPFP 的解剖和病理生理学

IPFP 由 Albert Hoffa 于 1904 年首次描述，因此也被称为Hoffa’s 脂肪垫。它位于髌骨下方，填充于髌腱后方、股骨髁和胫骨平台前方之间潜在的空间，是膝关节的囊内滑膜外脂肪组织结构[3]。IPFP 在KOA 的发病及进展过程中的病理机制目前并不完全清楚。从结构上看，它是由类似于皮下脂肪的脂肪组织构成，有助于扩大滑膜表面积而改善膝关节中滑液的润滑和循环，还可缓冲膝关节活动期间的压力变化[4]。同时，由于IPFP 位于髌韧带附近，可以减少机械冲击和髌腱与胫骨之间的摩擦。从组织学上看，IPFP 是由与皮下脂肪组织相同的白色脂肪构成，但更可能是内脏脂肪，因为其具有内分泌性特性；一方面，它可以释放多种促炎性介质(各种脂肪因子如瘦素和脂联素、肿瘤坏死因子、白介素-6、白介素-8 等)和促血管生成因子，能够促进KOA 的发病过程，并与膝关节局部慢性轻度炎症微环境有关，促进 KOA 疾病进展[5-6]；另一方面，IPFP 可以通过抑制基质金属蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP－1）、MMP-3 和Ⅱ型胶原基因表达来抑制软骨分解代谢，这对KOA 的进展又有保护作用[7]。此外，IPFP 含有分泌P 物质的伤害性神经纤维，这可能是KOA 膝前疼痛的重要原因[8]。总之，IPFP 可能在膝关节异常的病理进展中起着双重作用。

2 IPFP 的MR 定量检测方法

MRI 已经成为KOA 研究中公认的工具，它可以清晰地显示整个膝关节的形态以及关节内各种组织结构，包括IPFP 的形态、信号、血流灌注情况等。多年来，软骨损伤、骨髓病变（bone marrow lesions,BML）及渗出性滑膜炎被认为是KOA 发病和进展的MRI 生物标志物[9]。随着关于IPFP 对KOA 病理生理作用的研究日益增多，越来越多的研究者开始探索IPFP 的MRI 影像表现与KOA 之间的关系，进而诊断早期KOA 甚至是预测疾病进展及预后。目前利用MRI 对IPFP 的定量评估主要有信号异常定量评估、血流灌注定量评估及形态学定量测量3 种方法。

2.1 IPFP 的信号异常定量评估在KOA 中应用 已有研究[10]表明滑膜炎与KOA 病人的疼痛、疾病严重程度和疾病进展有关，并且很可能在KOA 中具有致病性作用，是疾病的前兆。在影像学上诊断滑膜炎的金标准是增强MRI（CE-MRI）检查，可通过滑膜增厚及强化程度直接评估[11]。然而，由于相关副作用、伦理问题和费用较大等原因，在大规模的临床和流行病学研究中，CE-MRI 不是评估症状前OA的常规方法。目前，通过评估T2WI 或质子加权饱和脂肪抑制（proton density-weighted fat-saturated,PDW-FS）序列等非CE-MRI 影像上IPFP 的高信号强度改变来诊断Hoffa 滑膜炎已得到广泛认可，认为可以作为CE-MRI 诊断滑膜炎的替代指标[10]。并且，于T2WI 或PDW-FS 影像上观察到的IPFP 高信号改变在活检上已被证实为轻度慢性滑膜炎[12]。通过非CE-MRI 影像检测的Hoffa 滑膜炎有助于在发生影像表现改变之前发现早期KOA，从而进行早期干预，延缓疾病的进展。

2.1.1 IPFP 的信号异常测量方法及指标 目前，在非CE-MRI 上评估IPFP 的高信号强度变化有半定量和定量测量2 种方法。半定量测量法是在T2WI/PDW-FS 正中矢状面影像上人工评估IPFP 中信号增高的离散区域，根据面积大小分为4 个等级：0 级，无；1 级，≤10%；2 级，10%～20%；3 级，≥20%[13]。大规模的流行病学研究已经确定了此半定量评估方法的有效性[12]。然而，半定量测量是一种主观评估，可重复性、一致性较差，而且人工成本较高。此外，随时间的变化，半定量指标可能不如定量测量敏感。Lu 等[14]提出了一种基于T2WI/PDW-FS 影像对IPFP 高信号强度改变进行半自动定量的方法，即应用MATLAB 软件开发的新算法半自动分割IPFP 并自动获得高信号强度区域，为每位受试者自动计算4 种类型(整体 IPFP 信号强度、IPFP 高信号强度、高信号强度的体积和高信号强度的聚集效应) 的7 个测量值，其代表IPFP 信号强度的程度和聚集效应，该算法有效且具有可重复性。

2.1.2 IPFP 的信号异常定量指标与KOA 临床疼痛的关系 有研究者[13,15]研究了3 个时间点（基线、15个月、30 个月）在3 个位置(IPFP、髌上脂肪垫和髁间区域) 的滑膜炎半定量评分变化与疼痛变化的关系，结果表明IPFP 的滑膜炎评分变化与疼痛变化的相关性最强。Han 等[13]研究了IPFP 高信号改变的半定量评分与膝关节疼痛的关系，结果发现基线时间点IPFP 信号强度改变与膝关节疼痛呈显著正相关；IPFP 在随访2.6 年时间内的信号强度变化与上楼/下楼时膝关节疼痛的增加呈显著正相关。综上，IPFP 高信号改变是炎症的一种表现，IPFP 可能是治疗膝关节疼痛的一个新靶点。

2.1.3 IPFP 的信号异常定量指标与KOA 其他组织结构的关系 既往有研究者[15]认为IPFP 的高信号改变与软骨损伤无关；而Han 等[13]通过研究IPFP 高信号改变的半定量评分与膝关节症状和结构关系发现，IPFP 的高信号改变与膝关节软骨损伤、BML和影像学诊断的KOA 进展均呈正相关，与软骨体积呈负相关，表明IPFP 高信号改变可能作为KOA的重要影像学生物标志物。Han 等[16]通过定量测量IPFP 信号强度变化的方法也证实了IPFP 与症状性KOA 病人2 年后的胫股间室的软骨损伤和BML 的增加呈显著正相关，这与Han 等[13]研究的结果相似，且相关性更强；研究还发现聚集因子（H）与所有MRI 评估的膝关节结构变化更加一致，表明它可能是将来研究中更有价值的生物标志物。

2.1.4 IPFP 的信号异常定量指标与KOA 发展及预后预测的关系 IPFP 高信号强度变化可以预测KOA 的发展和预后。有研究[10,17]发现IPFP 高信号改变可以预测影像学中KOA[膝关节X 线摄影Kellgren/Lawrence（K/L）分级≥2]的发生，表明在 KOA 早期就已经出现了Hoffa 滑膜炎。Wang 等[18]还发现IPFP高信号改变可预测KOA 病人5 年内需要进行全膝关节置换的风险，表明与IPFP 高信号强度改变相关的滑膜炎不仅在疾病的进展中起作用，而且在评估KOA 病人终末期的疾病严重程度中也起一定作用。

综上，Hoffa 滑膜炎可以作为KOA 的关键MRI生物标志物，可以预测KOA 的发病和进展。然而，由于IPFP 的高信号改变可代表炎症、急性出血和水肿等病理改变，可能会将这些信号改变过度解读为炎症活动，因此这是一种敏感但非特异性的测量方法。由于IPFP 信号强度改变可能反映了不同的病理变化，因此需要更多的研究来评估IPFP 信号强度改变在KOA 中的作用。

上述文献均以T2WI/PDW-FS 影像上IPFP 高信号强度改变定义的Hoffa 滑膜炎为基本病变表现，并进行了KOA 发生发展的相关研究，而Han 等[19]研究发现T2WI 影像上IPFP 内还存在低信号强度改变，IPFP 中的低信号主要与膝关节软骨缺损的增加有关，并与BML、软骨体积减少和膝关节疼痛有关，这些相关性在很大程度上通过软骨损伤介导，提示IPFP 的低信号强度变化也可引起膝关节结构改变，症状始于软骨损伤。IPFP 低信号强度改变与KOA 之间关联的潜在机制尚不完全清楚。目前，滑膜内的这些低信号被认为是滑膜纤维化的改变，与轻度慢性滑膜炎相对应。IPFP 内部的高信号区域经常与低信号区域共存，而上述所提到的定量测量算法并没有考虑到这一点，因此需要针对这些低信号区域对IPFP 信号强度改变的定量测量算法作进一步的修改。

2.2 IPFP 的血流灌注定量评估在KOA 中应用 尽管各项研究中已广泛应用基于T2WI/PDW-FS 影像上的IPFP 高信号强度改变作为Hoffa 滑膜炎的替代指标，但是这种信号变化是敏感而非特异的，可能导致将这些MRI 表现过度解读为炎症活动。多项研究[20-22]表明通过CE-MRI 或动态增强MRI（DCEMRI）直接评估的Hoffa 滑膜炎较非CE-MRI 评估，其信号强度改变与KOA 具有更好的相关性。

2.2.1 IPFP 的血流灌注测量方法及指标 Hoffa 滑膜炎在CE-MRI 上表现为IPFP 的滑膜增厚和信号强化，可直接测量；DCE-MRI 可以在表征信号强度图上提取出作为高灌注度量的各种灌注参数，主要包括初始强化速率（信号强度图上强化的速度）和最大强化(最高信号强度值)。

2.2.2 IPFP 的血流灌注定量指标与KOA 临床疼痛的关系 Crema 等[23]研究显示应用CE-MRI 评估的滑膜增厚（2 级）与髌骨周围疼痛有显著的相关性，CE-MRI 比非CE-MRI 能够更好地识别滑膜增厚与骨关节疼痛的相关性。在可能的情况下，理想的滑膜炎评估应该在 CE-MRI 上进行。Ballegaard 等[24]首次应用DCE-MRI 研究肥胖KOA 病人，发现膝关节疼痛与IPFP 的DCE-MRI 灌注参数以及通过MRI骨关节炎膝关节评分（MRI osteoarthritis knee score，MOAKS）所评估的Hoffa 滑膜炎之间存在正相关，表明IPFP 的重要性以及相关的DCE-MRI 灌注参数作为炎症生物标志物的潜力。

2.2.3 IPFP 的血流灌注定量指标评估IPFP T2WIFS 高信号病变的病理生理学 de Vries 等[25]通过DCE-MRI 对 KOA 病人、髌股关节疼痛（patellofemoral pain,PFP）病人和对照受试者IPFP 的T2WI-FS 影像的高信号区进行定量分析，认为PFP 是KOA 的先兆，结果显示在 KOA 病人中，IPFP 的 T2WI-FS 高信号区与邻近信号正常的组织相比，DCE-MRI 定量血流灌注参数更高，在PFP 病人和对照组中结果并非如此，这表明T2WI-FS 中IPFP 的高信号区在不同病人的亚组之间存在不同的病理生理学机制。van der Heijden 等[26]最新一项研究结果也表明IPFP的DCE-MR 血流灌注参数和IPFP 的体积及PFP无关；但与无积液的膝关节相比，有积液的膝关节IPFP 显示出更高的血流灌注，认为关节积液可能与PFP 病人的炎症有关。IPFP 高信号机制可能是炎症诱导、机械摩擦或撞击引起的水肿、新生血管生成、坏死或细胞浸润导致的血管增多等，其中炎症发病机制可能仅在KOA 中存在。

综上，CE-MRI 和 DCE-MRI 评估的 IPFP 病变较非CE-MRI 更具特异性。将来需要在应用CEMRI 或DCE-MRI 的大型研究中探讨IPFP 病理生理问题，以预测结构进展。

2.3 IPFP 的形态学定量测量在KOA 中的应用 除了研究IPFP 的信号强度改变及其在CE-MRI 和DCE-MRI 中的表现与KOA 的相关性外，基于MRI的IPFP 形态学（包括IPFP 的最大面积和体积）的定量评估与KOA 的关系也成为研究的热点。

2.3.1 IPFP 的形态学定量测量方法与指标 IPFP的形态学定量测量指标常用IPFP 的最大面积或体积表示。IPFP 最大面积的评估方法是通过使用Osiris 软件在T2WI 矢状面影像上逐层手动绘制IPFP 边界进而测量每一层面的面积，选择其中最大的面积代表IPFP 大小[8]。IPFP 的体积则是使用Osiris 软件将每一层面的面积进行相加得出[27]。

2.3.2 IPFP 的形态学测量指标与KOA 临床疼痛的关系 Ballegaard 等[24]通过一项横断面研究发现，IPFP 炎症征象与KOA 病人疼痛和功能损害具有相关性，同时还发现IPFP 的体积与膝关节疼痛密切相关，认为IPFP 的大小可能是疼痛严重程度的决定因素。Ruan 等[28]观察到 KOA 病人的 IPFP 体积比正常对照组大，且IPFP 体积和膝关节疼痛之间呈正相关。有研究者[26,29]认为IPFP 对疼痛的影响是通过炎症介导的。然而，上述这些研究结果与Han 等[8]和Pan 等[30]的研究结果不一致，这2 项研究的内容是IPFP 的最大面积而不是体积，结果发现IPFP 面积越大，膝关节疼痛越轻，这可能与IPFP 起着机械减震器的作用有关。此外，Steidle-Kloc 等[31]使用单侧膝关节疼痛病人的双膝关节对照及慢性膝关节疼痛病人与相匹配的双膝均无疼痛的正常对照者进行对照研究，结果均未发现IPFP 形态学的定量参数（包括体积和面积，尤其是体积）与膝关节疼痛之间的联系。

2.3.3 IPFP 的形态学测量指标与KOA 其他组织结构关系 一些研究者[8,30]分别使用IPFP 的最大面积或体积对KOA 病人的其他组织结构异常（软骨体积和软骨缺损、BML、骨赘）之间的关系进行了全面研究，结果表明IPFP 的最大面积或体积均与膝关节软骨损伤、骨赘和BML 呈负相关。Teichtahl 等[3]的一项纵向研究也表明IPFP 表面积与膝关节疼痛和外侧胫骨软骨体积减少呈负相关。以上研究均提示相对于较小体积或表面积的IPFP 而言，较大的IPFP 在KOA 中起着保护作用。这可能是因为IPFP具有类似于半月板的功能：一方面，可以减小机械冲击，起到局部减震的作用；另一方面，可以减轻髌腱与胫骨之间的摩擦，减少炎症的发生。而Masaki等[32]研究了IPFP 体积变化与接受保守治疗的KOA病人的软骨退行性改变的关系，采用MRI T1ρmapping 评估软骨退行性改变，结果显示软骨退行性变改善的KOA 病人的IPFP 体积减小，认为较小体积的IPFP 可以延缓关节软骨退化。

上述各项研究结果并不一致，IPFP 形态学上的影像表现与KOA 的临床症状和结构异常的关系在研究者间仍存在争议，需要结合病理学做进一步的研究，探讨IPFP 在KOA 中的病理生理机制。另外，以上IPFP 大小的量化方法也存在一定的局限性。首先，在测量IPFP 大小时没有考虑到临床上经常遇到的正常解剖变异及异常质量的IPFP（如水肿和纤维化）。其次，上述IPFP 大小测量的方法需要人工勾画IPFP 每个层面的边界，这项工作比较耗时，人工成本较高。因此，IPFP 的量化能否为KOA 病人的临床评估提供依据需要进一步证实。

3 小结

IPFP 在KOA 的发病及进展中起着重要作用，与膝关节的临床症状及其他组织结构相关，基于MRI 影像的IPFP 各种定量检测方法（信号变化、血流灌注及形态特征等） 不仅有助于了解IPFP 在KOA 中的病理机制，在预测KOA 的发病进程及病人晚期是否需要进行膝关节置换术方面也有重要参考价值。然而，目前的各项研究结果并不完全一致，通过MRI 评估IPFP 在KOA 的病理生理学有待进一步研究。此外，不同的MRI 技术和参数以及所检测的指标各有优势及其局限性，评估IPFP 联合应用多项技术和参数，进一步开发新的定量检测IPFP 技术及监测指标或许是新的研究趋势。