亚临床期糖尿病心肌病的CMR 应用进展

曾国飞 杨荟平 方玉

糖尿病心肌病（diabetes cardiomyopathy，DCM）是糖尿病病人心脏疾病的一种特殊类型，该病逐步进展将导致心室顺应性减低、心肌收缩功能减低、心力衰竭及心源性休克，甚至发生猝死。随着糖尿病患病率的上升和人口老龄化的加剧，导致因糖尿病引发的心力衰竭的发病率也逐年上升[1]。早期发现DCM 并采取合理的治疗措施，可有效降低心脏疾病的发病率及病死率，因此早期诊断对DCM 具有重要的临床价值[2]。随着无创性影像检查技术的发展，特别是心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）新技术的研究与应用，促进了DCM的诊断和临床分期。本文重点综述CMR 在亚临床期DCM 中的诊断价值。

1 DCM

DCM 是指糖尿病病人发生与大血管并发症（包括高血压、冠状动脉疾病和动脉粥样硬化）无关的心脏结构、功能和代谢的异常，于1972 年由Rubler等确定并正式命名。DCM 与糖尿病病人发生心力衰竭密切相关，近年的一项大型人群研究[3]表明，糖尿病会增加病人发生心力衰竭的风险，使其发病率增加约2.5 倍，而且女性发病率更高。在过去数十年中DCM 受到广泛关注，一些研究[4-6]表明，DCM 的病因是多因素的，其发病机制包括胰岛素抵抗、内皮功能障碍、心肌纤维化、心脏脂质毒性和能量代谢异常等，其中能量代谢异常可能起中心作用。

DCM 的临床进展包括心肌结构和功能改变，且结构改变早于功能改变。结构改变以肌原纤维肥大为特征，肌原纤维之间的纤维束延长最终可导致弥漫性心肌纤维化。功能改变以左心室舒张功能不全为特征，随着病变进展可进一步发展为左室收缩功能障碍，最终进展为心力衰竭。基于此，临床上按心肌损伤的过程及程度将DCM 分为亚临床期及临床期。亚临床期DCM 仅表现为心肌纤维肥大、左心室顺应性减低或左心室舒张功能不全，此时损伤的心肌尚部分或完全可逆；而临床期DCM 表现为弥漫性纤维化及进行性心肌收缩功能障碍，提示心肌损伤已不可逆[7]。也有研究者[8]依据左心室射血分数的改变将DCM 分为亚临床心力衰竭期及心力衰竭期，或分为保留射血分数的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF） 与射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），表明心力衰竭在 DCM 临床演变过程中具有重要意义。

Dandamudi 等[9]报道，亚临床期 DCM 常表现为左心室舒张功能障碍，早期发现糖尿病病人的亚临床心肌功能不全，及时开展有针对性的治疗策略以逆转或减轻心肌损害过程以及预后预测，这对降低糖尿病病人心力衰竭的发病率和病死率具有重要价值。Cauwenberghs 等[10]研究表明亚临床期DCM 心脏重塑以及左室收缩和舒张功能障碍在预测心血管事件中的重要性，这些参数与动脉粥样硬化性心血管疾病风险评分是相辅相成的。因此，准确的临床分期对于DCM 早期诊断、临床治疗方案选择、疗效评价及预后评估等均有重要的价值。

心肌活检是DCM 诊断的金标准，可通过观察心肌细胞及肌原纤维的病理改变以实现DCM 的诊断与临床分期，但该技术因操作难度大、并发症危重等缺点无法在临床上广泛开展，而影像检查技术具有无创、方便、可重复性好等诸多优点，可为DCM的筛查与诊断提供保障[11]。目前应用较为广泛的心脏影像诊断方法包括超声心动图（echocardiography，ECHO）、CT、发射计算机断层显像（emission computed tomography,ECT）及 CMR。ECHO 具有方便、快捷、实时、费用低等特点，可实时评估临床期DCM 的形态学与功能学改变，包括左室肥厚、左房扩张、舒张功能障碍和收缩功能障碍，常作为临床期DCM 的首选检查方法[12]，但由于糖尿病病人常伴有心血管相关的疾病，如冠心病和高血压，因此ECHO 诊断DCM 的特异性不强。心脏CT 检查扫描速度快但有辐射，目前更多应用于冠状动脉的检查，而ECT 检测普及度不够、费用高，并且具有辐射，不适合心肌疾病的体检普查工作，因此这两种检查方法较少应用于亚临床期DCM 的检查，相关的研究报道也较少见[13]。

2 CMR 在亚临床期DCM 中的应用

尽管ECHO 在心脏疾病的诊断中起主要作用，但对于DCM，尤其对亚临床期DCM 的早期诊断，CMR 比ECHO 更具优势。CMR 具有较好的空间分辨力与软组织分辨力，影像质量明显高于ECHO；同时，CMR 的多参数、多序列、多方位扫描可以检测心脏结构、功能和组织构成。组织特征化是CMR 检测DCM 的主要优势[14]。此外，CMR 还提供了ECHO无法检测到的心肌缺血和亚临床心肌缺血的信息。可用于亚临床期DCM 诊断的CMR 技术或序列包括电影序列、心肌首过灌注、晚期钆增强技术、T1mapping 技术、细胞外容积分数、磁共振波谱分析等[15]。

2.1 形态学异常 左室向心性肥大为亚临床期DCM 和其他不良心血管事件的重要预测因子，而左心室肥大与心内膜复杂性的增加密切相关[16]。CMR可通过左室心肌质量指数（LV myocardial mass index, LVMMi）、LVMMi/左室舒张末期容积指数比（LVMMi-to-LV end-diastolic volume index ratio,MVR）表征左心室肥厚，通过小梁分形维数（fractal dimension，FD）表征心内膜重构。Shang 等[17]在分析53 例糖尿病病人的3.0 T CMR 电影序列时发现，与正常对照组相比，糖尿病病人的LVMMi 为（52.7±8.9）g/m2，MVR 为（0.88±0.19），高于正常人群的（48.7±8.4）g/m2和（0.77±0.16），平均心尖 FD 和最大心尖FD 也高于正常人群，而舒张末期纵向峰值应变率（peak diastolic longitudinal strain rate，PDSR）则有所降低；同时还发现MVR 是平均心尖部FD 和最大心尖部FD 的独立决定因素，提示左室向心性肥厚和心内膜重构之间存在联系，而平均心尖部FD 与PDSR 独立相关，表明心内膜重构可预测早期的轻度左室舒张功能不全。Carruth 等[18]研究发现，纵向应变和应变率由心内膜下纤维控制，这些纤维平行于左室长轴，以心尖部FD 增加为特征的心内膜重构可能涉及心内膜下纤维的重塑，这解释了心内膜重构与亚临床舒张功能障碍之间的关系。因此，通过CMR 常规电影序列能够准确评价DCM 病人左心室重塑程度，从而明确DCM 的进展阶段，为早期诊断亚临床期DCM 奠定基础。

2.2 功能学异常 心肌力学分析可以检测到左室亚临床舒张和收缩功能障碍，是早期发现亚临床期DCM 心肌功能学异常的基础，以特征跟踪CMR（feature tracking CMR，FT-CMR）为代表。FT-CMR成像技术是在常规电影CMR 影像的基础上定量测量心肌收缩和舒张功能的一种新技术，由于FTCMR 比斑点追踪超声心动图的信噪比更高，且仅需对常规电影影像进行更快的后处理而不需要任何额外的扫描时间，因此CMR 越来越广泛地应用于不同类型心血管疾病的心肌力学测量[19]。Liu 等[20]研究发现，与正常人相比，2 型糖尿病病人的整体纵向、周向和径向PDSR 均降低，同时纵向峰值应变（peak strain，PS）减少，而周向和径向 PS 变化无差异，表明2 型糖尿病病人PDSR 对亚临床心肌功能障碍的敏感性高于PS。糖尿病病人PDSR 较正常人显著降低，表明存在亚临床舒张功能障碍。Pedrizzetti 等[21]也进行了类似的对比研究，得出与Liu 等[20]一致的结论，同时还发现左心室舒张期峰值扭转明显增高，认为这是心肌维持左室射血分数的一种代偿机制。因此，无创性FT-CMR 技术可通过对心肌力学的实时监测，早期诊断亚临床期DCM，并为动态评估DCM 的疗效提供保障。

2.3 微循环障碍 糖尿病病人冠状动脉微血管受损会导致心肌和血管完整性的改变，包括毛细血管基底膜增厚、内皮细胞肿胀和退化，是DCM 早期的病理表现[22]。MR 心肌首过灌注可用于无创性监测心肌微血管功能障碍，具有较高的可靠性和可重复性。Liu 等[20]将71 例糖尿病病人按患糖尿病的时间分为初诊组与长期组，并均行CMR 心肌首过灌注检查，与健康对照组对比研究发现，糖尿病病人的心肌首过灌注最大上升斜率与最大信号强度减低，最大信号强度时间增加，而长期糖尿病组的灌注最大上升斜率与最大信号强度较初诊组减低，最大信号强度时间增加，表明糖尿病病人存在冠状动脉微循环受损，且心肌微血管功能障碍始于糖尿病早期阶段，并随着疾病持续时间的延长而加重；研究还表明CMR 心肌首过灌注检查不仅可以早期发现冠状动脉微循环受损，而且可以定量评估微循环损伤的程度，对糖尿病病人早期发现心肌功能损害及疗效评估具有重要价值。

2.4 心肌纤维化 心肌间质纤维化的过程是引起心肌功能、代谢异常的常见原因，其出现早于以心肌应力变化为代表的机械变化和以左室舒张功能不全为代表的功能变化[23]。一项动物研究[24]表明，2型糖尿病兔模型在糖尿病诱导后第3 个月出现心肌纤维化改变，而在第6 个月才检测到3D 斑点追踪超声心动图左室纵向应变率的变化，在9 个月观察到左室舒张功能的损害。该研究进一步证实在DCM 进展过程中首先表现为心肌间质纤维化，左心室力学损害为第二阶段，左室舒张功能障碍为第三阶段，左室肥厚为第四阶段，HFpEF 为第五阶段，HFrEF 为DCM 的最后一个阶段。长期以来，晚期钆增强（late gadolinium enhancement，LGE）成像被作为检测间质纤维化的主要CMR 成像技术。这种技术的主要优点是易于显示心肌病变。然而，LGE 成像需要以正常心肌为参考，常会因有基础疾病（如心肌梗死、心肌缺血等）而诊断不准确，甚至可能误导诊断[25]。

T1mapping 技术是基于不同组织具有不同的T1值来定性评估组织。正常心肌具有可预测的T1值，若心肌存在水肿、纤维化和灌注性疾病，T1值将发生显著变化。因此，T1mapping 可用以检测局灶性或弥漫性心肌疾病，也可以用来检测无症状的组织重构，这是其他无创成像技术所无法比拟的，对DCM的诊断非常有价值。根据是否应用钆对比剂将T1mapping 分为非对比剂增强T1（即Native T1）和对比增强T1。心肌纤维化是成纤维细胞增加细胞外基质合成、基质金属蛋白酶减少细胞外基质变性的过程，随着糖尿病病情的进展，细胞外基质中的胶原沉积增加，细胞外间隙的增加导致Native T1值增加，钆对比剂在细胞外间隙转移受阻导致对比增强T1值减小[26]。Cao 等[27]对 HFpEF 的糖尿病病人采用改良Look-Locker 反转恢复技术获得Native T1和对比增强T1，并采用常规电影影像和组织跟踪分析软件评估左室整体收缩应变和应变率变化，糖尿病组心肌 Native T1值为（1 026.9±30.0）ms，明显高于正常对照组的（1 011.8±26.0）ms；而对比增强 T1值为（460.2±24.7）ms，与正常对照组的（459.9±26.1）ms差异不大。同时左室整体收缩应变、应变率与健康对照组也相似。表明对于亚临床期DCM 的早期诊断，Native T1比心肌收缩应变更敏感；同时，由于Native T1不受包括对比剂剂量、对比剂给药后的采集时间、肾脏清除率以及细胞外基质和微血管之间的对比剂转移率等因素的影响，较对比增强T1更为敏感。

为降低扫描序列、场强、对比剂等对T1值的影响，以利于制定标准化诊断方案，国内外研究者进一步分析了心肌细胞外容积分数（extracellular volume，ECV）。ECV 是基于 T1mapping 技术获得的更加稳定的定量指标，反映的是细胞外间质容积与心肌组织容积的比值。ECV 能够准确实现细胞外基质或间质纤维化的组织学定量，在糖尿病病人和其他病人群体的研究中，已证明ECV 升高与心肌疾病不良结果密切相关[28]。Khan 等[29]对442 例糖尿病病人进行了长期的CMR 动态监测发现，与非糖尿病相比，糖尿病与ECV 升高显著相关，且糖尿病伴ECV 增高者预后较ECV 正常者差，表明ECV 升高是糖尿病病人死亡率的独立预测因子，是评估DCM严重程度的一种新的无创性生物标志物。Cao 等[27]也进行了类似的研究，发现糖尿病组病人心肌ECV及Native T1值均显著高于对照组，且ECV 的检查效能明显优于Native T1。因此，ECV 是目前早期诊断亚临床期DCM 的最敏感指标，对评估DCM 临床进展阶段及评价远期预后具有重要价值。现阶段，已有研究将MR ECV 检测作为标准来评估DCM 的发病机制与疗效。Gao 等[30]采用CMR ECV 探讨血红蛋白 A1c（hemoglobin A1c，HbA1c）预测心肌纤维化的能力时发现，ECV 提供了糖尿病病人心肌纤维化的信息，HbA1c 与心肌纤维化呈正相关，可作为心肌纤维化的独立预测指标，有助于临床制定合理的控制血糖的决策。

2.5 心肌脂肪变性 心肌脂肪变性是由胰岛素抵抗导致过量游离脂肪酸代谢引起的，心肌脂质毒性损伤在DCM 发病中起着重要作用。模型实验[31]已证实心肌脂肪变性与引起心肌细胞凋亡的毒性代谢物（如神经酰胺和三酰甘油）有关，这些脂毒性代谢物激活了影响ATP 生成、胰岛素敏感性和凋亡的信号通路，但同时也触发了心肌纤维化和心肌收缩功能障碍，因此心肌脂肪变性可能发生在糖尿病心肌纤维化之前。氢质子磁共振波谱（1H-MRS）是一种无创性成像技术，可以在体内研究心脏代谢，从而定量检测代谢产物，包括脂肪酸、三酰甘油、肌酸等，因此1H-MRS 有助于早期诊断心肌脂肪变性，有助于DCM 的靶向治疗。Rijzewijk 等[32]采用1HMRS 发现心肌脂肪变性是简单型2 型糖尿病早期舒张功能障碍的独立预测因子。Gao 等[30]通过1HMRS 评估甲硫醚对DCM 病人疗效时发现，糖尿病病人心肌三酰甘油水平普遍升高，而甲硫醚的应用可有效抑制三酰甘油的升高，进而缓解心肌脂肪变性，同时还发现心肌脂肪变性与心肌变形和灌注功能障碍呈正相关，这可能是预测DCM 的一个指标。

3 小结

以ECHO 为代表的传统影像检查是临床期DCM 的最佳检查方法，但对亚临床期DCM 的诊断价值有限，无法对亚临床期DCM 进行早期诊断及预后评估。随着研究的深入，发现亚临床期DCM 最早的可检测阶段为心肌间质性纤维化阶段，远早于机械功能障碍阶段和舒张功能不全阶段，目前可以通过CMR 的T1mapping 技术来检测。心肌间质纤维化阶段是部分可逆的，纤维化程度与DCM 病人预后密切相关。因此，及时诊断并尽早治疗亚临床期DCM 具有极为重要的临床意义。目前CMR 对亚临床期DCM 早期诊断的应用还处于临床试验阶段，以T1mapping 技术为代表的CMR 定量检测方法对亚临床期DCM 的早期诊断具有重要价值，但还需结合形态学及功能学等诸多方面的检查对其进行综合评估。相信在不久的将来，CMR 在亚临床期DCM 早期诊断中将发挥无可替代的作用。