T2-FLAIR 失配征预测IDH 突变-无1p/19q 共缺失型胶质瘤的研究进展

纪东旭 钱国珍 赵殿江

WHO Ⅱ级和Ⅲ级的星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤属于较低级别胶质瘤（lower-grade gliomas，LrGG）。2016 WHO 中枢神经系统肿瘤分类在胶质瘤的诊断中整合了组织学和基因型特征，WHO Ⅱ级、Ⅲ级星形细胞瘤均分为IDH（isocitrate dehydrogenase，异柠檬酸脱氢酶）突变型、IDH 野生型和非其他分类（not otherwise specified，NOS）3 类；WHOⅡ级、Ⅲ级少突胶质细胞瘤的诊断需要IDH 突变和1p/19q（染色体1 号短臂、19 号长臂）共缺失证实[1]。根据IDH 突变与否和1p/19q 编码状态可将LrGG 进一步分为3 个分子类型：①IDH 突变-1p/19q 共缺失型（IDH mutation and 1p/19q codeletion，IDHmut-Codel）；②IDH 突变-无 1p/19q 共缺失型（IDH mutation and no 1p/19q codeletion，IDHmut-NonCodel）；③IDH 无突变（IDH-wild type，IDHwt），即 IDH 野生型[2-3]。传统组织病理学认为WHO Ⅱ级、Ⅲ级星形细胞瘤预后差异是非常显著的，但最近研究[4-5]提出IDH 突变（IDHmut）的WHO Ⅱ级、Ⅲ级星形细胞瘤的预后差异并不显著。与组织学相比，基因表型能更准确、真实地反映LrGG 生物学特征和临床行为特性[6]。IDHmut-NonCodel 预后比 IDHmut-Codel 差，但优于IDHwt[7-8]。术前预测LrGG 的分子亚型有助于临床制定个体化的治疗方案，因此需要评估与不同分子亚型相关的影像学特征。

近年来，T2-液体衰减反转恢复（FLAIR）失配征被认为是IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤的高特异性影像学标志物，指的是IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤在T2WI 上呈完全或几乎完全均匀的高信号，在FLAIR 上呈相对低信号，不包括肿瘤边缘高信号。多项研究[9-12]证实此征象诊断IDHmut-NonCodel星形细胞瘤特异度可高达100%，但敏感度较低。现对T2-FLAIR 失配征诊断IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤的临床应用研究、应用原则及潜在的病理生理学机制予以综述。

1 T2-FLAIR 失配征的临床研究

1.1 诊断效能 2017 年Patel 等[11]首次采用影像基因组学方法回顾性分析了125 例LrGG 病人的T2WI、FLAIR 影像特征，包括：①T2WI 上肿瘤的信号是否均匀；②T2WI 上是否存在完全/几乎完全的高信号，同时FLAIR 上呈相对低信号，不包括肿瘤边缘的高信号；③肿瘤边缘清晰或模糊；④瘤周是否有水肿。随后通过82 例LrGG 病人的T2WI、FLAIR影像特征来检验上述征象，进而提出T2-FLAIR 失配征。上述 2 组 LrGG 病人中，分别有 15 例、10 例出现T2-FLAIR 失配征，其分子类型均为IDHmut-NonCodel，采用 T2-FLAIR 失配征诊断 IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤的特异度均是100%，但敏感度较低（2 组分别为22%、46%）。

在 T2-FLAIR 失配征提出后，Lasocki 等[9]首次对其进行了验证研究，其回顾性分析了69 例LrGG 病人，结果显示T2-FLAIR 失配征诊断IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤的特异度是100%，敏感度为36.8%。与 Patel 等[12]研究结果相似。Broen 等[12]进行了多中心回顾性研究，通过分析154 例LrGG 病人的T2-FLAIR 失配征表现也获得相似的研究结果，T2-FLAIR 失配征对IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤的诊断特异度亦为100%，且在75 例IDHmut-NonCodel LrGG 中，T2-FLAIR 失配征的存在（38/75）与否与病人的年龄、性别及肿瘤的WHO 分级、位置无关。Foltyn 等[13]评估 408 例胶质瘤（113 例LrGG、295 例胶质母细胞瘤）的T2-FLAIR 失配征，出现T2-FLAIR 失配征的12 例LrGG 的分子类型均为IDHmut-NonCodel，特异度、敏感度、阳性预测值（positive predictive value，PPV）、阴性预测值（negative predictive value，NPV）、准确度分别为 100%、10.9%、100%、3.0%、13.3%；5 例 IDHmut 胶质母细胞瘤没有出现 T2-FLAIR 失配征。Batchala 等[10]以 102 例IDHmut LrGG 作为训练组，利用T2-FLAIR 失配征和其他影像学特征（如肿瘤位置、最大径、瘤周水肿、坏死及囊变等） 建立一种能预测IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤的多元分类算法模型，并以106 例IDHmut LrGG 验证该模型，最终2 组依据T2-FLAIR 失配征诊断IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤的特异度、PPV 均为100%，明显优于其他影像指标。T2-FLAIR 失配征诊断IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤不仅特异度高，且受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）也较高。Lee 等[14]研究显示T2-FLAIR 失配征诊断IDHmut-Noncodel 星形细胞瘤的 AUC 为 0.81。

与上述研究相反，有部分研究显示T2-FLAIR失配征诊断IDHmut-Noncodel 星形细胞瘤特异度较低。在 Deguchi 等[15]和 Corell 等[16]的研究中，T2-FLAIR 失配征诊断的PPV、NPV、敏感度及特异度分别为83%、77%、46%、95%和85.7%、67.7%、26.4%、97.6%。Juratli 等[17]在 IDHmut-1p/19q 完整型 LrGG(73%，60/82 例)中发现 T2-FLAIR 失配征，同时报道了T2-FLAIR 失配征的假阳性病例，均发生在IDHmut-Codel 的少突胶质细胞瘤（29%，12/42）；此研究的T2-FLAIR 失配征诊断IDHmut-Noncodel 星形细胞瘤的特异度、PPV、敏感度分别为96%、88%、27%。可能是因为该研究对T2-FLAIR 失配征的评价采用了更“宽松”的入组标准，纳入了T2WI 信号不均匀或FLAIR“抑制”不完全以及伴有强化灶的胶质瘤，导致T2-FLAIR 失配征对IDHmut-Noncodel星形细胞瘤的诊断特异性及PPV 未能达100%，但该研究得出的T2-FLAIR 失配征仍能100%预测IDHmut LrGG，IDHwt LrGG 并没有出现 T2-FLAIR失配征（0/46）。因此，可提出假设，即使采用“宽松”的纳入标准得到的T2-FLAIR 失配征也有可能有助于排除IDHwt 胶质瘤。如果假设成立，那么T2-FLAIR 失配征将有利于制定临床手术计划、治疗策略和预期病人预后，但同时也会降低IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤的诊断特异度。

1.2 假阳性结果的分析 T2-FLAIR 失配征诊断IDHmut-Noncodel 星形细胞瘤的特异度较高，但也有部分假阳性病例的报道。Johnson 等[18]报道5 例T2-FLAIR 失配征假阳性病例，仅1 例是成人IDHmut-Codel 少突胶质细胞瘤，其余4 例是2~18岁儿童，为罕见的3 例儿童型肿瘤（分别为同型性星形细胞瘤、黏液性星形细胞瘤、K27M 突变中线胶质瘤）和1 例灰质异位。Parmar 等[19]描述了一组胚胎发育不良性神经上皮瘤（dysembryoplasticneuroepithelial tumor，DNET）的“FLAIR 环征”，其影像学特征类似于T2-FLAIR 失配征。在另一组研究的11 例无强化的DNET 中有8 例出现T2-FLAIR 失配征[20]。因此T2-FLAIR 失配征并不是IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤特有的影像学征象，并非所有的IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤都表现出该征象。

2 T2-FLAIR 失配征临床应用的关键

2.1 影像特征的识别及应用原则 识别T2-FLAIR失配征的关键在于逐级确认。首先，要确认肿瘤在T2WI 呈完全或近乎完全的均匀高信号，若T2WI 出现内部低信号或信号不均匀则都不符合该标准；其次，FLAIR 呈低信号，不包括肿瘤边缘的高信号。当肿瘤被包裹在皮质下时，T2WI 中插入肿瘤内部的皮质会在高信号肿瘤内造成低信号的假象，需通过多方位成像来辨别。肿瘤内部囊变或坏死的T2WI 高信号于FLAIR 呈低信号，不能误认为T2-FLAIR 失配征。Broen 等[12]的研究排除了有强化灶的胶质瘤，因为强化灶通常对应T2WI 相对低信号、FLAIR 高信号区。

尽管不同验证研究得到的T2-FLAIR 失配征诊断IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤的特异性不尽相同，但是总结上述研究，凡是出现T2-FLAIR 失配征的LrGG 的分子类型均为IDHmut；而对于如何定义T2-FLAIR 失配征，则是要取决于研究者的目的。如果目的是为获得高特异性、高PPV 来诊断IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤，则应该严格执行文献[11]、[12]中提出的T2-FLAIR 失配征的应用标准；如果是为了预测胶质瘤的IDH 状态（无论1p/19q 状态如何），则按Juratli 等[17]提出的建议，当胶质瘤内部亚区T2WI 与FLAIR 信号不匹配时，就可确定地排除IDHwt LrGG。如果恰当地应用这种“宽松版”T2-FLAIR 失配征，将有利于术前识别IDHwt LrGG。此外，在胶质瘤内部亚区出现T2-FLAIR 失配征，是否对潜在的分子类型有诊断意义，尚需进一步证实。

2.2 MR 参数的选择 目前为止，所有评估T2-FLAIR 失配征的研究采用的 MR 场强（1.5、3.0 T）及采集参数不尽相同。FLAIR 对液体的抑制依赖于自旋回波中90°射频脉冲之间的180°反转脉冲时间，且抑制程度可能会因精确的反转时间（inversion time，TI）、磁场强度和射频脉冲重复时间而变化。通常FLAIR 采集的T1值在4 000 ms 左右。Kinoshita等[21]将 FLAIR 的 TI 设置为 2 700 ms，在3.0 T 场强下T1值为3800ms，结果发现小于4000ms 的T1值有助于提高T2-FLAIR 失配征诊断IDHmut-NonCodel星形细胞瘤的敏感性。因此，T2-FLAIR 失配征的显示可能在一定程度上受图像采集参数的影响，且可能与显示屏窗宽、窗位的手动调节有关。但是，即使在数据采集的设备及参数不尽相同的情况下，严格按Patel 等[11]标准执行的多项研究[9-10,12-13]均证实T2-FLAIR 失配征对IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤的诊断特异度为100%，说明该征象具有很好的稳定性及快速、广泛的临床应用潜能。

3 T2-FLAIR 失配征潜在的病理机制

目前尚不明确T2-FLAIR 失配征病理生理学机制，Patel 等[11]发现T2-FLAIR 失配征阳性星形细胞瘤在组织病理学上有大量微囊样改变，但是微囊样改变与T2-FLAIR 失配征并没有显著的相关性。在遗传学方面，认为T2-FLAIR 失配征可能与哺乳动物雷帕霉素通路靶蛋白水平升高有关。Deguchi 等[15]分析22 例IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤的病理特征，在8 例微囊性改变的病例中有7 例出现T2-FLAIR 失配征，微囊变与T2-FLAIR 失配征有显著的相关性。但由于样本量较小，仍需大样本的研究来进一步确定T2-FLAIR 失配征与组织学微囊变的关系。

ADC 值是反映肿瘤细胞密集度的指标，ADC 值高代表细胞密集度低[22]。与T2-FLAIR 失配征阴性IDHmut 胶质瘤相比，阳性者ADC 值更高、rCBV 值更低；T2-FLAIR 失配征阳性IDHmut 胶质瘤FLAIR高信号边缘的ADC 值显著低于肿瘤内部[13]。Lee等[14]发现T2-FLAIR 失配征阳性IDHmut-NonCodel星形细胞瘤与高ADC 值明显相关，可能反映此类胶质瘤细胞密集度较低。此外，T2-FLAIR 失配征阳性与阴性的LrGG 病灶中心与边缘的病理改变并不一样。Fujita 等[23]研究显示T2-FLAIR 失配征阳性LrGG 中心的ADC 值比边缘的更高，失配征阳性组病变中心/边缘的ADC 比值明显高于阴性组。因此，T2-FLAIR 失配征可能反映肿瘤内细胞结构和微环境的差异，尚需进一步研究确定肿瘤中心与边缘的病理特征，揭示T2-FLAIR 失配征的病理生理学机制，进而指导临床应用。

4 小结

T2-FLAIR 失配征是胶质瘤成像和放射基因组学的一个重要的征象。首先，T2-FLAIR 失配征是诊断IDHmut-NonCodel 星形细胞瘤特异性极高的影像学标志；其次，利用常规MRI 检查即可判别该征象。严格执行该征象的影像学标准，可以预测成人星形细胞瘤的IDH 基因表型。掌握T2-FLAIR 失配征纳入、排除的影像学特征及其应用的临床环境，改善该征象的影像学标准，可能会改进其预测LrGG 的IDH 状态的效能。虽然尚需要基因学和组织病理学来进一步阐明T2-FLAIR 失配征的病理生理学机制，但鉴于其高度特异性、常规MRI 易识性及其广泛的应用潜能，恰当应用该征象，将对病人治疗计划和预后咨询产生重要影响。例如，若术前明确肿瘤是IDHmut LrGG，考虑到此类肿瘤的自然病程更长且生长速度较慢，可能会为规划手术留出更多的时间；若已知LrGG 为IDHmut-1p/19q 完整型，则倾向于更积极的手术切除，因为更大的切除范围与IDHmut 星形细胞瘤的预后生存呈独立相关[24]。综上，T2-FLAIR 失配征预测基因表型的研究未来值得深入探讨。