基于CT 影像的人工智能在晚期非小细胞肺癌免疫治疗疗效评价中的应用进展

刘颖 李倩 张宇威 叶兆祥

免疫检查点抑制剂（immune -checkpoint inhibitor，ICI）作为驱动基因阴性的局部晚期和转移性非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）病人的治疗选择，已被列入美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南[1]和欧洲肿瘤医学会（European society of medical oncology，ESMO）指南[2]，至此免疫治疗开启了肺癌治疗的新格局。免疫治疗尤其是ICI 可显著延长晚期NSCLC 病人无进展生存期（progression free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS）。在部分晚期NSCLC 病人中，ICI 更是已经取代了传统的放化疗手段，以其高效低毒的显著优势成为一线治疗方案[3]。然而，只有一部分病人在免疫治疗后表现出持久的临床获益[4]。Ⅰ/Ⅱ期程序性死亡受体-1/程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-1/programmed cell death-Ligand 1，PD-1/PD-L1） 抗体单药治疗的临床试验[5-6]显示，仅14.5%~19.4%的晚期NSCLC 病人能够持久临床获益（>6 个月）。影像学检查是唯一能够在体全面观察肿瘤病灶表型的方法，传统疗法研究均依赖于影像作为客观疗效的评价。本文就常规CT 影像学方法和影像人工智能在晚期NSCLC 病人免疫治疗疗效评价中的最新进展进行综述。

1 常规CT 影像学方法评价晚期NSCLC 免疫治疗现状及局限性

1.1 治疗现状 影像学评价是肺癌病人免疫治疗疗效评估的客观依据。2017 年，实体瘤疗效评价标准 （response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）工作组及其免疫治疗小组委员会制定了《实体瘤免疫疗效评价标准（RECIST1.1 for immunebased therapeutics，iRECIST）》[7]， 该 标 准 基 于RECIST 1.1 标准，仍然以形态及解剖结构为基础，采用单径测量方法，通过计算肿瘤变化率来评价疗效。尽管iRECIST 针对免疫治疗的特殊反应模式（如假性进展、新病灶出现等）提出了待证实的疾病进展（immune unconfirmed progressive disease，iUPD）和已证实的疾病进展（immune confirmed progressive disease，iCPD）2 个新的应答类别，但该标准并非治疗决策指南，仅为免疫治疗临床试验提供数据管理框架，首次疗效评价为iUPD 后，病人需于4~8 周后重复行影像学检查评估，以确认疾病所处的状态（iCPD、解除iUPD 或维持iUPD）。一项单中心研究[8]回顾性分析了160 例晚期NSCLC 病人接受PD-1/PD-L1 的疗效，20 例病人的CT 影像检查出现非典型反应，其中8 例为假性进展（5%），12 例出现分离的应答反应（8%），即部分病灶增大，部分病灶缩小。Forde 等[9]分析了纳武单抗对NSCLC 病人行新辅助免疫治疗前基线及术前随访影像资料、术后标本的病理资料，部分病人肿瘤影像学改变与病理不一致；在术前随访CT 影像提示肿瘤较基线检查明显增大的病人中，有1 例术后病理评价为主要病理缓解，该病人术后病理显示组织中绝大部分为免疫细胞，90%的肿瘤细胞消退。

1.2 局限性 CT 是肺癌治疗后随访疗效评价的常用影像学检查手段，通过径线测量能够反映肿瘤床大小的变化，增强CT 检查后肿瘤区域强化程度可以提示坏死区域存在，但无法从接受免疫治疗后的NSCLC 病人多样的影像学表现中鉴别和预测出实际有效的病人人群，难以在早期阶段识别真正的肿瘤进展，无法实现前瞻性预测病人免疫治疗响应程度。

2 人工智能影像分析预测NSCLC 免疫治疗疗效

随着医学成像设备与技术不断升级，医学影像不仅仅是图片，更是隐含肉眼不可识别的高通量可挖掘的数据[10]。以影像模式识别为核心分析技术，结合人工智能算法，构建影像驱动的影像与临床、病理生理, 乃至基因水平指标之间关联的分析模式在肿瘤学领域得到广泛应用。

2.1 基于基线CT 影像的人工智能分析预测晚期肺癌免疫治疗疗效 Sun 等[11]选取了135 例来源于Ⅰ期PD-1/PD-L1 单药治疗临床试验的不同部位肿瘤病人，病例组成中占前4 位的依次是肺癌（22%）、乳腺癌（13%）、妇科肿瘤（13%）和头颈部肿瘤（10%），使用治疗前增强CT 影像训练机器学习算法，建立基于CT 影像的影像组学预测模型来分析预测肿瘤免疫细胞表达水平及PD-1/PD-L1 抑制剂治疗效果，然后在3 组来自不同多中心临床试验的验证数据集中予以验证。在癌症基因组数据库队列119 例病人的验证数据集中验证了该算法的可靠性，模型预测基因表达CD8 细胞的效能达0.67（95%CI：0.57~0.77）；另一组100 例肿瘤免疫表型已知病人的验证集中，模型可以很好地区分免疫浸润型与免疫荒漠型，前者的影像组学评分显著高于后者；在接受PD-1/PD-L1 单药免疫治疗的137 例第3 组病人的验证数据集中证实，治疗后6 个月疗效评价为客观有效者的基线影像组学评分显著高于疾病进展和疾病稳定者，疾病控制者显著高于疾病进展者，影像组学评分较高者即模型预测为治疗有效组的病人中位生存期为24.3 个月，而无效组的中位生存期仅为11.5 个月。该研究中涵盖了不同部位肿瘤，忽略了不同部位肿瘤自身存在的异质性差异，但结果证实了影像人工智能分析预测肺癌免疫治疗疗效的可行性。

随后，Trebeschi 等[12]采用AI 技术对接受 PD-1治疗的进展期恶性黑色素瘤和NSCLC 病人治疗前的增强CT 影像分析研究，共纳入203 例病人的1 055 个靶病灶（原发病灶和转移病灶），构建的机器学习模型可以预测病灶和病人水平的免疫治疗疗效以及反应模式（混合型、统一型）的特点。在NSCLC 病灶水平（肺内转移病灶、淋巴结转移病灶）预测免疫治疗进展与非进展时显示出良好的预测效能；对纳入研究的靶病灶数目大于1 的病人进行病人水平的疗效评价，混合型反应模式表现为病灶治疗后进展与有效并存，统一型反应模式表现为病灶出现一致性进展或一致性有效，模型在进展期恶性黑色素瘤和NSCLC 肿瘤的OS 的预测效能受试者操作特征（ROC）曲线下面积（AUC）达0.76。将构建模型应用于39 例接受化疗的Ⅳ期NSCLC 病人数据集，未能显著地预测病人OS 和病人对治疗的总体反应情况，说明其免疫治疗特异性无法泛化到非免疫治疗的疗效预测。此外，该研究还利用262例有基因表达数据的NSCLC 独立验证集分析影像组学指标的生物学基础，发现影像组学指标与有丝分裂相关的通路存在显著相关性，提示增殖潜能的增加与免疫治疗疗效较好存在潜在联系。

ICI 给晚期NSCLC 病人带来生存获益的同时，也可能对部分病人产生不利影响——超进展，即免疫治疗后出现肿瘤快速进展现象，这种肿瘤生长的反常加速与预后不良有关，目前尚无有效的生物标志物来识别有超进展风险的病人[13-14]。Vaidya 等[15]回顾性总结了109 例接受PD-1/PD-L1 免疫抑制剂单药治疗的晚期NSCLC 病人临床和影像数据，共19例病人出现超进展。从病人基线CT 影像中提取了198 个反映靶病灶内部和周围的纹理特征以及量化病灶周围血管迂曲程度（quantitative vessel tortuosity，QVT）的组学特征。采用随机森林方法筛选出可区分超进展与其他响应模式的3 个影像组学特征（1 个瘤周纹理和 2 个 QVT 特征），由这 3 个组学特征建立的预测模型在训练集（30 例）和测试集 （79 例） 的 AUC 分别为 0.85 和 0.96；Kaplan-Meier 生存曲线显示该模型预测出的超进展组与非超进展组的OS 有显著性差异[测试集风险比（HR）=2.66，95%CI：1.27~5.55]，即基线 CT 影像能够在一定程度上预测接受免疫治疗的晚期NSCLC 病人是否会出现超进展。

肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）是ICI 疗效预测的重要指标之一[16]。He 等[17]采用深度学习技术分析CT 影像，探讨了基于深度学习的影像组学标志物与TMB 的相关性，及其对晚期NSCLC 病人ICI 治疗反应的预测价值。回顾性收集327 例有TMB 数据的病人治疗前CT 影像，基于3D-densenet 输出了1 020 个深度学习特征来区分高TMB 和低TMB 病人，并建立TMB 影像组学标志物（TMB radiomic biomarker，TMBRB），同时使用传统影像组学分析流程提取特征建立影像组学模型，TMBRB 的预测效能优于传统影像组学模型。在预测免疫治疗疗效时，TMBRB 将病人分为高风险组和低风险组，2 组的 OS（HR：0.54,95%CI：0.31~0.95）和 PFS（HR：1.78, 95%CI：1.07~2.95）有显著差异。此外，TMBRB 与东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 评分相结合，对OS 和PFS 均有更好的预测能力。

Mu 等[18]分析了 194 例ⅢB-Ⅳ 期 NSCLC 接受PD-1/PD-L1 抑制剂治疗病人的基线PET/CT 资料，分别提取肺内原发肿瘤的PET、CT 影像和PET/CT融合影像的影像组学特征，建立相应的组学特征模型及加权上述技术各自系数的多参数影像组学特征模型（multiparametric radiomics signature，mpRS），该研究终点设定为“持续临床获益（durable clinical benefit，DCB）”与“非持续临床获益（no durable benefit，NDB）”的免疫治疗疗效评价二分类标签。结果表明mpRS 在训练集、回顾性测试集和前瞻性测试集中AUC 值均最大，以多参数影像组学特征联合临床信息构建的预测病人DCB 的模型，其预测效能在训练集和2 个测试集中的AUC 分别为0.89、0.86 和0.86，决策曲线分析显示其净获益率高于临床特征模型和单纯组学特征模型。根据单变量Cox回归分析，mpRS、肺癌组织学类型和ECOG 量表评分与PFS 和OS 显著相关；进一步构建多因素Cox比例风险模型，联合模型（多参数组学特征+临床信息）预测PFS、OS 的C 指数值最大，并且在验证集中达近似的预测效能（3 个数据集中预测PFS 的C 指数分别为 0.74、0.74 和 0.77，预测 OS 的 C 指数分别为 0.83、0.83 和 0.80）。

以上研究初步证明了基于基线影像的人工智能图像分析解决免疫治疗疗效预测问题的可行性。

3 基于差值影像组学特征评价晚期NSCLC 免疫治疗疗效

3.1 差值影像组学概念的提出 前述影像组学预测免疫治疗疗效的相关研究都是基于单次医学影像即治疗前的基线影像，但基线影像无法涵盖治疗引起的相应变化的信息，因此差值影像组学的概念应运而生，它通过动态观察影像，从影像的时间序列中提取特征，计算不同时间点（如治疗前和治疗后）影像组学特征变化来捕捉治疗引起的组学特征值变化信息。该方法具有一定优势，特别是影响定量影像分析再现性的因素对其干扰较小[19-20]。

3.2 预测NSCLC 免疫治疗疗效 Khorrami 等[19]报道了应用病灶内部及周围的治疗前后差值组学特征预测NSCLC 免疫治疗响应及OS 的研究结果。影像医师勾画肺内病灶后，将其边界以2 mm 间隔向外周逐渐扩展，最终形成15 组扩展后勾画结果，然后提取病灶内部和周围的影像组学特征（99 个纹理特征，495 个一阶统计特征，24 个形态特征），计算治疗前后影像组学特征变化率（delta radiomic analysis，DelRADx）。在 RIDER 肺癌 CT 影像数据集中（31 例病人在间隔15 min 内接受2 次CT 扫描），以特征值组内相关系数＞8 作为阈值，筛选具有较好的可重复性以及在不同CT 扫描条件下更具鲁棒性的特征，再利用Wilcoxon 秩和特征选择方法进行深度筛选。最终构建出由8 个DelRADx 组成的预测模型，其预测免疫治疗疗效是否为无应答者的AUC值在训练集和 2 个验证集分别达 0.88、0.85 和0.81，高于基线组学特征的疗效预测模型（AUC 值分别为0.81、0.79 和0.74）。同时对研究队列中有PD-L1 表达的25 例病人进行了亚组分析，选择3个不同阈值（1%、10%和50%）进行PD-L1 表达水平分组，比较影像组学模型与PD-L1 表达预测OS的差异，结果显示以阈值50%作为PD-L1 表达分组临界点时，可以很好地鉴别不同OS 组，但HR 差异无统计学意义，且PD-L1 表达与免疫治疗疗效无显著相关性。当回归模型中纳入PD-L1 评分和病灶周围纹理特征Gabor Delta-RFs 时，计算所得PD-L1_Rad score 与 OS 显著相关（HR=0.26），PD-L1_Rad score 分值低与分值高者的Kaplan-Meier 生存曲线差异显著。研究队列中36 例有治疗前穿刺病理切片的病人进行了病理图分析。淋巴细胞细胞核与其他细胞核相比具有其自身的特点，即较小的体积、更圆的形状和较深的均匀染色，研究者利用细胞核的纹理、形状和颜色特征，运用分水岭算法分割细胞核，将其分为淋巴细胞和非淋巴细胞（主要是肿瘤细胞）[21]，进一步提取密度相关特征来表征淋巴细胞在周围的分布。肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TIL）密度与病灶周围Gabor filter DelRADx 特征显著相关，提示DelRADx 与肿瘤免疫微环境可能存在映射关系。上述研究结论初步展示了差值影像组学特征分析在预测NSCLC 免疫治疗疗效的优势。

4 展望

免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，在晚期NSCLC 中的治疗已取得了一些突破性进展。然而，现有的临床预测方法和影像学检查技术在实体瘤免疫治疗疗效预测及评估方法均面临巨大的挑战。医学影像的人工智能分析凭借其相对低的成本、丰富的可探索性、无创且可连续分析数据等独特优势，为晚期NSCLC 的疗效预测提供了全新的探查视角。肺癌免疫治疗的影像人工智能方面的先驱研究证实了其预测疗效的可行性，相信随着大数据和多专业联合研究的开展，CT 影像驱动的人工智能方法有望为临床提供有效的免疫治疗疗效预测标志物，以进一步实现ICI 治疗肺癌精准疗效评估，达到灵活调整治疗方案使病人更加获益的最终目的。