眼瘢痕性类天疱疮诊断和治疗的研究进展

吴晓玉，杨燕宁

(武汉大学人民医院眼科中心，武汉 430060)

黏膜类天疱疮是一种慢性瘢痕化的自身免疫性疾病，其特征是在黏膜上皮及上皮下连接处的表皮基底膜带有免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgA和(或)补体C3的线状沉积[1]，可引起黏膜上皮下瘢痕形成，因此又称为瘢痕性类天疱疮[2]。瘢痕性类天疱疮主要累及黏膜，包括眼、口腔、鼻咽部、食管、生殖器、肛门等部位，其中眼部是最常见的累及部位，且预后较差[1]，累及眼部时称眼瘢痕性类天疱疮(ocular cicatricial pemphigoid，OCP)，包括慢性结膜炎、上皮下纤维化、穹窿部缩短、睑球粘连以及睑缘粘连，伴随眼表角化和新生血管生成，呈慢性、进行性的临床过程。Mondino和Brown[3]根据结膜穹窿缩短的程度对OCP进行分期：Ⅰ期，结膜穹窿缩短<25%；Ⅱ期，结膜穹窿缩短25%～50%；Ⅲ期，结膜穹窿缩短约75%；Ⅳ期，为终末期，结膜穹窿完全瘢痕化。Foster[4]根据疾病的临床进展程度分期：Ⅰ期，慢性结膜炎，伴结膜上皮下纤维化；Ⅱ期，上皮下纤维化进展、收缩，导致结膜穹窿缩短；Ⅲ期，睑球粘连；Ⅳ期，为此病的终末期，睑缘粘连，眼表角化，穹窿消失。OCP如不能及早干预治疗，使临床症状持续数年，最终可致盲[5]。现就OCP的诊断及治疗进展予以综述。

1 OCP的诊断

1.1临床诊断 临床上，OCP可能是单眼或双眼发病，但最终累及双眼。患者在发病初期出现眼红、流泪、灼热、视力降低和异物感，常被诊断为慢性结膜炎，眼外受累可能伴随眼部症状。OCP的病变部位包括但不限于皮肤、口腔黏膜、食管、气管、咽喉、肛门、阴道和尿道[6]。疾病进展的特征是从睑结膜到球结膜的睑球粘连，下穹窿通常首先受累。在临床上，OCP早期阶段可以通过让患者向上看，同时拉低下眼睑来检查，睑球粘连表现为球结膜和眼睑之间的垂直粘连，当结膜大片收缩时，形成睑缘粘连，结膜囊完全被覆盖，广泛的纤维化将导致泪腺和泪腺导管堵塞，引起严重的干眼；OCP晚期的表现是结膜中产生黏液的杯状细胞被破坏，杯状细胞有助于泪膜的黏液分泌，黏蛋白的消耗导致泪膜破裂时间缩短[7]。结膜瘢痕还会导致睑内翻、倒睫和睑裂闭合不全，而眼表暴露和异常眨眼以及异常的泪膜会导致角膜损伤，也可能发生原发性角膜受累，形成角膜上皮大疱，而这些大疱破裂也会导致角膜损伤，严重者将导致角膜穿孔[8]。

1.2实验室诊断 OCP诊断的金标准是炎症部位结膜活检进行免疫荧光或免疫过氧化物酶技术检查，使用直接免疫荧光(direct immunofluorescence，DIF)观察到基底膜有均一线状的免疫复合物(如IgG、IgA、IgM和补体C3)沉积，如果结膜活检时取炎症区的结膜组织，则检出率较高[5]。诊断性活检的最大挑战是假阴性率较高，尽管活检是诊断的金标准，但检出率较低。因此，对于进行性瘢痕化眼病患者，活检阴性的患者常常诊断困难。活检阴性并不能排除OCP，依据临床的可疑程度可行进一步检查和再次活检。再次活检应采用更敏感的辣根过氧化物酶复合物免疫过氧化物酶染色技术，该技术的阳性率较标准的免疫荧光技术高[9]。Ong等[10]研究发现，符合OCP临床标准的患者，即使活检呈阴性也应该诊断为DIF阴性的OCP，这对治疗至关重要。虽然OCP的第一国际共识建议其诊断需要临床表现和免疫病理学阳性结果，但DIF对于诊断OCP不是一个敏感性和特异性的指标，DIF通常为阴性或起初为阳性，随疾病的发展变成阴性[1,11]。因此，排除导致瘢痕性结膜炎的其他原因后，即使DIF阴性，根据其临床表现特点也能诊断为OCP[1]。

1.3鉴别诊断 OCP患者的典型病史是慢性瘢痕性结膜炎和上皮下纤维化、眼表角化导致的进行性结膜萎缩，许多疾病可能会导致上皮下纤维化，伴或不伴眼表炎症，OCP必须与其他引起慢性结膜炎的相似疾病相鉴别。详细询问病史、通过其他表现发现全身疾病、了解患者局部及全身用药史、确定症状出现的时间、双眼受累情况以及可能的感染因素等均有助于诊断及鉴别诊断。

造成瘢痕性结膜炎的可能原因包括自身免疫性疾病(OCP、Stvens-Johnson综合征、移植物抗宿主病、结节病、多血管炎性肉芽肿、系统性红斑狼疮、干燥综合征)、结膜性疾病(特应性睑结膜炎、木样结膜炎、酒渣鼻、睑结膜炎)、感染性疾病[细菌感染(白喉杆菌、β-溶血性链球菌、淋球菌)、病毒感染(腺病毒、单纯疱疹病毒性结膜炎)、衣原体感染(沙眼、性病淋巴肉芽肿)]、药物源性[全身(普拉洛芬、D-青霉胺)、局部(肾上腺素、毛果芸香碱、碘苷)]、外伤(化学伤、热烧伤、机械伤、放射性损伤、结膜外伤、颈动脉-海绵窦瘘)以及全身大疱性疾病(中毒性表皮坏死松解症、获得性大疱性表皮松解症、寻常型天疱疮)[6]。

2 OCP的治疗

OCP的治疗策略主要分为全身免疫抑制治疗、局部药物治疗和手术治疗。全身免疫抑制治疗通常采取阶梯原则选择免疫抑制剂，根据患者病情的严重程度选取不同的药物，逐步提高疗效[12]。单纯的局部药物治疗不能控制病情进展，疾病会不断发展最终致盲，但针对OCP患者的局部症状(如干眼)，可使用人工泪液或自体血清等使患者获得一定的舒适感[13]。在OCP晚期出现一些眼表畸形需要手术治疗，但需要在结膜炎症完全控制后进行，在疾病的活动期对结膜操作则会加重瘢痕化。

2.1全身免疫抑制治疗 目前尚无局部药物能控制OCP的病情进展，因此需要全身治疗防止视力丧失。各种免疫抑制剂被用来抑制OCP的炎症反应。全身免疫抑制治疗采用阶梯原则，首先根据疾病的轻、中、重度选择不良反应最小的药物，然后根据疗效及疾病的进展调整用药[14]。

2.1.1砜类衍生物 砜类衍生物(包括氨苯砜、磺胺吡啶和柳氮磺胺吡啶)可作为轻至中度OCP的首选治疗，但对磺胺过敏者、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者禁用[12]。氨苯砜的起始剂量为1 mg/(kg·d)，最大剂量为200 mg/d，用药期间应密切随访患者，筛查时未发现葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者使用氨苯砜时也可能出现溶血，约70%的患者对氨苯砜有良好的反应，大部分(约40%)在停药后半年内复发；如果对氨苯砜不耐受，可以使用柳氮磺吡啶或磺吡啶，剂量分别为1 000～4 000 mg/d和500 mg/d(每日1次或每日2次)[15]。

2.1.2吗替麦考酚酯 吗替麦考酚酯是一种通过选择性抑制嘌呤合成酶肌酐磷酸脱氢酶发挥免疫抑制作用的药物[16]。吗替麦考酚酯控制炎症的效果强于其他免疫抑制剂，且药物不良反应小，不引起肾毒性、肝毒性、神经毒性、葡萄糖不耐受或高血压等，因此常作为治疗轻、中度OCP患者的首选药物[12]。吗替麦考酚酯常见的不良反应包括腹泻、呕吐和疲劳等。Nottage等[17]报道，使用吗替麦考酚酯治疗黏膜类天疱疮1年，患者(n=23)在3、6、12个月的炎症控制率分别为56.5%、69.6%和82.6%，这一结果为吗替麦考酚酯作为治疗OCP的一线用药提供了数据支持。

2.1.3甲氨蝶呤和硫唑嘌呤 甲氨蝶呤或硫唑嘌呤可作为吗替麦考酚酯的替代品。McCluskey等[18]按照每周口服甲氨蝶呤10～15 mg，每周最大剂量25 mg，治疗12例OCP患者，平均随访30.2个月，大约15个月时患者结膜炎症完全控制，但有患者因不良反应而停止治疗，常见的不良反应为胃肠道反应、疲劳及轻度非瘢痕性脱发。甲氨蝶呤比吗替麦考酚酯的不良反应更多，长期使用甲氨蝶呤可导致不可逆的肝脏或肺纤维化[18-19]。与吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤相比，硫唑嘌呤疗效较差，且不良反应较多(胃肠道反应、头痛、头晕、肝功能异常、骨髓抑制等)，通常很少使用[20]。

2.1.4环磷酰胺 对砜类衍生物、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤的治疗无反应时，可使用化疗药物环磷酰胺。环磷酰胺是一种非特异性细胞周期烷化剂，广泛应用于癌症化疗。环磷酰胺的免疫抑制作用直接针对免疫活性淋巴细胞，特别是正在发生基因分化和分裂的细胞毒作用[21]。环磷酰胺治疗OCP有两种给药方式，即口服给药和静脉冲击疗法。环磷酰胺治疗OCP初始口服剂量为1～2 mg/(kg·d)，每两周增加25 mg，直至最大剂量(150 mg/d)，联合口服泼尼松片1 mg/(kg·d)，若患者能耐受，使用环磷酰胺12～18个月炎症可完全控制[22]。虽然环磷酰胺疗效显著，但可能产生不良反应，有时需要暂停治疗，甚至放弃该药的使用。在用药期间可能出现白细胞减少、贫血、血小板减少、血尿、出血性膀胱炎、感染以及继发恶性肿瘤等不良反应[23]。Suelves等[24]对采用脉冲静脉注射环磷酰胺的65例OCP患者进行回顾性分析发现，84.4%的患者完全缓解，且可以逐渐停用类固醇皮质激素，同时不良反应发生率降低。

2.1.5静脉注射Ig(intravenous immunoglobulin，IVIg) 对于砜类衍生物、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺治疗无效或发生不良反应的患者，可IVIg治疗。IVIg是一种生物免疫调节剂，由多克隆抗体组成，用于各种自身免疫疾病，包括天疱疮、类天疱疮、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎以及多发性硬化症等[25]。与常规治疗相比，IVIg相对安全和疗效快速，建议剂量为每疗程2 g/kg，且分为3～5 d静脉注射，每日等量，并根据治疗反应评估对后续疗程的需求[26]。Galdos和Etxebarría[27]报道显示，对经常规治疗无效的重度OCP患者采用IVIg治疗，7个疗程后，病情得到控制，且视力改善。与常规治疗相比，IVIg疗效显著、复发率低、缓解率高、不良反应少，但IVIg使用的主要限制是成本较高[28]。

2.1.6利妥昔单抗 利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体(鼠和人)，已被成功用于治疗严重的肺动脉高压，特别是对常规治疗无反应、有严重不良反应或禁忌证的患者。利妥昔单抗以每周静脉注射375 mg/m2的剂量循环使用，连续8周，此后改为每月同等剂量，持续4个月[29]。利妥昔单抗单用或联合IVIg、全身性皮质类固醇以及其他免疫抑制剂均表现出较好的临床疗效，且极少发生不良反应，但由于缺乏确证的研究，利妥昔单抗仍不是一线治疗方案[30]。

2.1.7肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)拮抗剂 TNF-α对人结膜成纤维细胞具有直接的促纤维化和促炎作用，在OCP患者的结膜中TNF-α表达水平显著升高，经过全身TNF-α拮抗剂治疗后，患者结膜中TNF-α的表达减少[31]。El Darouti等[9]将30例不同严重程度的OCP患者随机分组，并用己酮可可碱400 mg(每日3次)联合环磷酰胺和皮质类固醇治疗半年以上，随访18个月无复发，与单用环磷酰胺和皮质类固醇患者相比，己酮可可碱联合环磷酰胺和皮质类固醇的患者炎症控制效果更好，证明己酮可可碱联合环磷酰胺和皮质类固醇是一种有效、安全且经济的疗法。

2.2局部药物治疗 对于由结膜瘢痕化引起的一系列眼表问题的OCP患者，应积极进行干眼治疗，使用不含防腐剂的人工泪液或膏状润滑剂，并保持足够的点药频率(如每2～4小时一次，睡前一次)，维持眼表润滑，起到保护作用。有研究表明，自体血清滴眼液对不同原因(包括自身免疫性疾病)导致的干眼有效，用0.9%氯化钠溶液稀释自体血清，当浓度为20%～50%时，治疗由不同的自身免疫性疾病引起的干眼安全、有效[32]。局部应用环孢素A和他克莫司眼膏也有助于控制眼表炎症[33-34]。

2.3手术治疗

2.3.1眼睑手术 OCP患者常在疾病进展过程中合并倒睫、睑内翻、眼睑闭合不全、睑球粘连等眼睑畸形，这些均需通过手术治疗改善，否则会加剧局部炎症，并可能进一步导致瘢痕形成[7]。但手术应在全身疾病及局部炎症得到控制的条件下进行，因为在疾病活动过程中对结膜的操作会促进瘢痕形成和发展[35]。Gibbons等[8]在全身及局部炎症控制的情况下对7例OCP患者(11只眼)进行睑内翻矫正术、睑球粘连分离、结膜囊成形术，随访2年，成功率为100%。当出现大量倒睫、乱睫，并出现睑内翻时，常使用电解、激光或冷冻脱毛，或者行全眼睑切开术、眼睑边缘旋转等手术方式，但长期效果仍不理想[36]。对晚期OCP患者的眼表炎症和结膜重建，羊膜移植可以起到恢复生理性结膜上皮、恢复并维持穹窿深度以及从临床角度减少眼表炎症的功效，但容易复发[37]。有报道指出，在术中使用丝裂霉素C有助于睑球粘连分离后的结膜和穹隆重建，是减少慢性和深层结膜炎症的有效手段[38]。另外，自体口唇黏膜移植也可用于OCP患者的结膜囊重建，不仅可恢复结膜囊的解剖结构，还可为眼表提供含有杯状细胞的非角化黏膜上皮，减轻眼表损伤[39]。

2.3.2角膜手术 对于眼睑功能受损和角膜缘干细胞缺乏的OCP患者，角膜移植预后较差，因此OCP晚期患者应避免角膜移植手术，仅在有角膜穿孔时进行[40]。人工角膜可能是恢复视力的唯一选择，但人工角膜周边组织坏死又是影响长期效果的主要问题，人工角膜周边组织坏死可能导致房水渗漏、视网膜脱离、感染和人工角膜脱出等[41]。Palioura等[42]对8例伴严重眼表疾病和角膜盲的OCP患者(8只眼)进行了波士顿Ⅰ型人工角膜移植，术后平均随访3.2年，结果发现仅1只眼(16.7%)维持0.1的视力，视力丧失的原因是波士顿Ⅰ型人工角膜脱出、晚期青光眼以及视网膜脉络膜脱离。由此认为，OCP患者行波士顿Ⅰ型人工角膜移植需谨慎，行波士顿Ⅱ型人工角膜移植可能有更好的疗效。

3 小 结

OCP是一种破坏性极强、预后极差的疾病。OCP的诊断主要依据临床症状、组织活检或DIF观察到的补体在基底膜呈线性沉积，但阳性率较低。免疫抑制剂治疗可有效抑制炎症及免疫反应。利妥昔单抗单用或联合IVIg、全身性皮质类固醇以及其他免疫抑制剂治疗重度复发性OCP有较好的临床疗效，有望在未来成为一线用药。另外，OCP晚期患者常合并眼表畸形、角膜浑浊、角膜新生血管等，在眼表炎症控制的情况下进行眼睑或角膜的手术能够帮助重建眼表结构及功能。总之，OCP是一种累及眼部的全身性疾病，早期诊断和治疗是长期保持患者最佳视力的关键。