视网膜静脉阻塞后视网膜缺血的研究现状

司 昕，高 磊，高荣玉，王文亭，刘广森

（1.潍坊医学院临床医学院，山东 潍坊 261000；2.潍坊眼科医院眼底病区，山东 潍坊 261000）

视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）是眼科常见病，但不同患者的临床表现各异，预后也千差万别，而使用眼底相干光层析血管成像术（OCTA）可以使视网膜分支静脉阻塞患者的血管改变通过图像或数据的改变来直观的呈现出来，从而判断患者的预后，指导个性化治疗。视网膜分支静脉阻塞是继糖尿病性视网膜病变之后第二大最常见的视网膜血管疾病，黄斑水肿是视网膜分支静脉阻塞导致慢性视力丧失的最常见原因。目前，尚无有效的黄斑水肿治疗方法可以使用，但已提倡各种治疗选择。目前对视网膜分支静脉阻塞中黄斑水肿的病理生理学了解不足，可能是当前治疗成功有限的原因。OCTA 一种非接触性、无创性、扫描速度快、分辨率高的眼底影像检查技术，能直接观察到视网膜分支静脉阻塞发生后眼底血管数量、血管内血流的灌注量及黄斑拱环区毛细血管的变化，具有重要的临床指导意义。本文主要分析视网膜微循环的病理变化，为临床治疗该类疾病提供理论依据。

1 视网膜微循环的组织、生理及病理基础

视网膜内单位组织重量的氧耗量明显高于人体内的大多数其他器官。视网膜循环在氧气输送中起主要作用，并负责维持作为视觉功能基础的动态平衡机制。视网膜循环的血管结构特征是独特的，受眼睛的光学特性和分层视网膜内能量消耗的不均匀分布的限制。同样，血管密度的降低可能有助于为光感受器提供更清晰的视野图像，但在能量消耗增加的状态下，会增加视网膜缺血的风险。人类的组织学数据显示，视网膜浅层和深层毛细血管网的密度和层状组织有很大的差异。Chandrasekera E 等[1]发现人类视乳头周围微循环的毛细血管丛呈串联和平行排列，具有明显的特异性，可能反映了视网膜各层独特的代谢需求和生化环境。该研究为视网膜血管生理学提供了新的信息，为了解视网膜血管疾病的不同自然病程提供了解剖学基础。成为解释体内成像技术（如光学相干断层血管成像）的重要组织学依据，该技术可对视网膜循环进行二维和三维可视化。

2 视网膜静脉阻塞后的病理变化及其机制

视网膜静脉阻塞以视网膜静脉充血扩张为特征，常伴有视网膜内出血、视网膜水肿、棉斑、视网膜渗出物和黄斑水肿（macular edema，ME）。缺血性视网膜静脉阻塞通常并发黄斑水肿、视网膜和虹膜新生血管，导致大量视力丧失。

视网膜静脉阻塞后，造成静脉引流受损，可导致视网膜缺氧，并伴有血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的上调和释放。随着黄斑水肿的发展，VEGF 增加血管通透性，导致血-视网膜屏障的破坏。黄斑水肿为视网膜循环障碍，静脉缺血缺氧导致视网膜血管屏障破坏及视网膜色素上皮破坏，从而造成微血管的渗漏，累及到黄斑区即造成水肿[2]。局灶性内皮细胞增生可以是视网膜静脉阻塞为血栓形成的原因。另一种假说认为，动脉和静脉之间扩张的纤维组织可能会撞击和扭曲静脉的管腔，损害血管内皮细胞。血液的高粘滞性和中央动脉压力的突然下降是视网膜中央静脉阻塞（CRVO）血栓形成的其他系统因素。微动脉瘤常见于视网膜中央静脉阻塞的周边中，同时伴有内皮细胞数量减少[3]。视网膜新生血管是机体缺血缺氧状态的一种代偿，是视网膜静脉阻塞的病理改变之一[4]。VEGF 破坏原有内皮细胞之间的连接，促进血管内皮的分裂，异常的新生血管易破裂，从而引起黄斑水肿[5]。

3 视网膜静脉阻塞对视功能的影响

视网膜静脉阻塞导致的视功能损害以阻塞的程度是否累及黄斑部而异，黄斑受累后，中心视力明显下降，并出现视物变小和变形，严重者仅存眼前指数或手动。如在视力尚存的情况下，周边视野与阻塞区相应的不规则向心性缩小，中央视野则常因黄斑部及其附近损害而有中心或傍中心暗点。

黄斑水肿是视网膜静脉阻塞患者视力受损的重要原因，可造成视网膜永久性损伤，导致中心视力下降[6]。Tyrberg M 等[7]发现RVO 缺血引起的黄斑区神经元功能改变可能先于视力的下降，因为缺血区域与隐含时间的延长有关。因此，缺血引起的神经元功能改变可能导致视力下降。黄斑敏感度在10°和20°视野内与非灌注区呈显著负相关。由于视网膜缺血会损害感光细胞，随着缺血区域的增加，视网膜功能损害可能会变得更加严重。研究还发现20°视野内的黄斑厚度和体积与非灌注区显著相关[8，9]。因此，当缺血的严重程度增加时，这些因素的变化会导致黄斑水肿的增加。随着黄斑水肿的增加，缺血也会加重，结果可能会损害黄斑功能，即中心凹视网膜厚度影响视网膜静脉阻塞患者的视觉功能[10]。进行性毛细血管阻塞可能导致缺血性黄斑水肿，导致感光细胞功能受损。这些发现提示缺血性黄斑水肿对光感受器细胞的功能和机械损伤可能降低黄斑敏感度[11]。

4 缺血评估手段对静脉阻塞的指导意义

中央静脉阻塞研究组将缺血性视网膜中央静脉阻塞定义为在标准55°技术的视网膜超宽视野荧光素血管造影（FA）上发现10 个以上视网膜无灌注的盘状区域。近年来OCTA 和超宽视野FA（UWF-FA）常用于评估视网膜静脉阻塞无灌注区（NP），其中OCTA 的引入为毛细血管网络的非侵入性成像提供了一种新的方法[12]。目前的超广域荧光血管造影（UWFFA）设备允许捕获单一的、高分辨率的、“200°”的视网膜区域的图像，覆盖超过80%的视网膜表面。同时最近引入了投影软件来校正固有的周边变形，这使得包括视网膜NP 区在内的周边病变的精确和准确的测量成为可能[13]。

缺血指数（ISI）即未灌注的视网膜与全部可见视网膜的比率，具有预测预后价值[14]。然而，准确地评估NP 区和可见视网膜的总面积得出ISI 是具有挑战性的。在OCTA 对应的FA 图像中检测到血管长度与视网膜无灌注的相关性，而且在200°捕获的FA 图像中也检测到了血管长度与视网膜无灌注的相关性[15]。ME 的程度或无灌注区域（NPA）的范围与视力预后和抗VEGF 治疗的反应相关。无灌注状态与ME 复发密切相关，特别是在中央凹和中央凹旁无灌注。未来的研究可能需要比较不同OCTA 图像中的NPA，并评估视网膜血管随时间的变化对治疗的反应[16]。研究显示[17]，动静脉交叉口的血管造影特征与BRVO 的发病之间存在关联，静脉交叉引起的BRVO 的视网膜无灌注区域较静脉交叉引起的BRVO 的视网膜无灌注区域更大，并且有纵向扩大的趋势。

OCTA 确定的房室交叉模式与NPA 大小相关。此外，静脉交叉组的黄斑NPA 明显大于动脉交叉组受影响的房室交叉处的静脉收缩可能是NPA 发生的一个主要因素，这种情况在BRVO 中往往更为明显，这有助于为每个BRVO 患者制定优化的治疗方案[18]。RVO 的侧支总数与RVO 的毛细血管无灌注程度显著相关，提示侧枝循环的形成可能是视网膜缺血的一个潜在标志。此外，右室静脉毛细血管丛的无灌注与侧支总数的相关性最显著[19]。BRVO 中的CV 是毛细血管脱落的结果，被认为代表视网膜毛细血管的重塑，中心凹周围的CV 可能是持续性黄斑水肿的良好指标[20]。

Suzuki N 等[21]研究了BRVO 继发黄斑水肿的患者，侧支循环在主要BRVO 或缺血性类型的眼睛中更常见。1/3 的侧支发生渗漏，所有渗漏的侧支内均有微动脉瘤（MA）。有侧支的黄斑水肿较无侧支的黄斑水肿消退更快、更频繁。侧支血管的形成可能对视力结果没有影响，BRVO 眼在急性期形成侧支血管。此外，侧支的存在可能与黄斑水肿的吸收有关，但侧支形成的MA 有时可引起黄斑水肿。相比之下，有侧支和无侧支的眼在基线时的平均CRT 和CRT 减少率有显著差异。Tsuboi K 等[22]应用多普勒光学相干断层成像（DOCT）和OCTA 观察猫视网膜血阻塞模型表明侧支血管来源于已有的毛细血管网，而不是新生血管。

5 黄斑缺血评估手段及意义

黄斑缺血可以通过测量FAZ 的大小来评估。Werner JU 等[23]比较了视网膜静脉阻塞患者OCTA和FA 视网膜不同血管层的中心凹无血管区面积，该结果显示ME 患者的FAZ 比非ME 患者的FAZ更大。研究表明，OCTA 与FA 在评估视网膜无灌注和FAZ 方面显示出良好的重叠性。然而，对于视力低下、ME 和视网膜出血的患者，它的使用仍然存在一些挑战，OCTA 需要更大的扫描面积才能在不久的将来取代FA[24]。Adhi M 等[25]在不同水平上评估了RVO 眼的黄斑周围视网膜毛细血管网的形态，并量化了RVO 眼的FAZ，并用OCTA 将这些结果与对侧眼和健康对照者进行了比较，结果显示RVO 患者的患眼和对侧眼均易发生视网膜深层毛细血管丛缺血，并显示这些眼的FAZ 区扩大。Wons J 等[26]的研究表明，RVO 眼的最大FAZ 直径与健康对侧眼相比增大，最佳矫正视力与FAZ 最大直径呈显著正相关，RVO 患者FAZ 的直径和形状明显不同。此外，BCVA 与FAZ 的直径有显著的相关性，特别是在深层毛细血管网络的的位置。

6 治疗

RVO 的治疗包含3 个主要阶段：①确定并治疗可以改变的危险因素；②针对静脉阻塞本身的治疗；③并发症的治疗，如黄斑水肿、视网膜新生血管、玻璃体积血、继发视网膜脱离等，以提高视力和改善视物变形。目前临床以并发症的治疗和预防为主，BRVO 中产生的VEGF 是引起黄斑水肿的主要原因，近年来玻璃体内注射血管内皮生长因子抑制剂及地塞米松玻璃体内植入物是近年来常用的治疗方式，RVO 继发黄斑水肿患者经地塞米松玻璃体内植入物治疗后，视力和黄斑中心凹视网膜厚度得到明显改善[27]。视网膜激光光凝术是目前BRVO 标准治疗方法，多项研究中都提到视网膜激光光凝术可以提高患者视力，使患者恢复增快，特别是近年来抗VEGF 药物与激光光凝术联合治疗BRVO 效果显著，已经成为目前最有效的治疗方式之一。总之，联合治疗已经成为趋势，其良好的效果和易于实施的方案使得BRVO 得到有效治疗。