益气活血方治疗慢性心力衰竭的作用机制

邢俊娥，李少琳，熊 赟，曹凌群，吴 鹏

（1.广西中医药大学第一附属医院干部病区，广西 南宁 530023；2.广西中医药大学，广西 南宁 530001；3.广西中医药大学第一附属医院脑病二区，广西 南宁 530023）

据《中国心血管健康与疾病报告2019 概要》[1]流行病学调查示，心血管疾病死亡率高且有上升趋势，占我国居民疾病死亡原因的首位，心血管疾病的诊治仍面临着严峻的挑战。中国心力衰竭患者注册登记研究（China-HF）对2012 年～2015 年在132 家医院就诊的13687 例心力衰竭出院患者资料分析显示，心力衰竭的患病率随年龄增加显著上升，主要病因是高血压、冠心病，常在感染诱因下发作[2]。在西医常规治疗的基础上，结合运用中医特色诊疗体系发挥传统医学的优势，将会是未来防治慢性心力衰竭的前进方向和研究热点[3，4]。目前临床治疗慢性心力衰竭最常用的是益气活血治疗方法，在缓解不适症状，改善心脏功能，提升生活质量等方面存在优势。本文结合近年来相关文献，就益气活血方在慢性心力衰竭临床研究中可能的作用机制进行总结，旨在为该病的中医治疗提供参考。

1 心衰概述

祖国传统医学认为外邪侵袭、饮食不节，情志失调，劳伤，年老久病，禀赋异常皆可导致心衰。以心之气血阴阳虚衰，脏腑功能失调，不能荣养心脏，心血运行不畅，血脉瘀阻为其病机。邓悦教授[5]认为心衰病病机的早期以心气虚损为主，疾病迁延愈久，脏腑功能失调，导致血瘀水饮等病理产物堆积，故心衰病的核心病机为气虚、血瘀、水停。邓铁涛教授[6]则提倡“痰瘀”理论，强调“五脏相关，以心为本”的诊疗思想，对于心衰的主要病因高血压、冠心病有独到的见解，其认为心血管病从脾胃论治，多因嗜食肥甘厚味、忧思伤脾，劳逸失调，正气耗伤，或年老体虚，脏气亏虚，导致脾胃不运，气不化津，津气运行受阻，聚湿成痰，痰浊痹阻，血脉瘀滞；气滞可导致血瘀，气虚亦可致瘀，痰瘀互为因果，共同作用发为本病。吴顥昕教授[7]根据自身的诊疗经验则认为慢性心力衰竭的基本病机是气阴两虚、血瘀水停，以气阴两虚临床最为多见，心肾阳虚为疾病的末期。心衰早期心气虚为主，且贯穿着心衰疾病的全过程，慢性心衰病程长，迁延不愈，心气虚损，阴津化生受阻，从而表现为气阴两虚证；心衰疾病后期，心肾阳气亏损，阴竭阳脱，病情危笃。朱良春教授[8]善用虫蚁搜剔通络法治疗心系病证，认为心衰病以心肾阳虚为本，水饮内停为标，瘀血是心衰病的中心环节，气虚血瘀为其病机特点，运用益气活血通络法治疗心衰、胸痹、眩晕等病，且均能获得良好的临床疗效。

中医认为“正气存内，邪不干正”“邪之所凑，其气必虚”，故心之阳气虚衰是其病理基础。“气为血之帅，血为气之母”气血相互为病，可认为瘀血是心衰病的中心环节。因此，慢性心力衰竭的病因病机为本虚标实，本虚为心之气血阴阳亏虚，标实指瘀血、痰浊、水饮、气滞。治疗当以补益心气为本，活血化瘀贯穿治疗的全过程。

2 益气活血方治疗心衰的机制

2.1 缓解症状，提升生活质量 现代研究证实益气活血方联合西医治疗能够有效的缓解临床症状，提高患者的生活质量。李星星等[9]研究显示，采用益气活血方利水方辅助治疗气虚血瘀水停证心力衰竭患者能显著改善患者心功能及活动耐量，在治疗气虚症状方面显效度优于对照组，对照组予盐酸曲美他嗪片在改善血瘀症状、水停症状方面与治疗组疗效相当，且均未发现明显毒副作用。凌望等[10]研究显示，在常规西医治疗基础上加服温阳益气活血方治疗慢性心力衰竭C 期（阳气亏虚血瘀证）患者能更好地改善心悸、乏力、气短等症状，改善阳虚、胸闷、自汗等次证、兼证，亦可适度控制心衰治疗“金三角”药物的使用量，减少患者的耐药性和避免副作用的发生，不良反应少，有利于改善心衰患者预后。张明丽等[11]研究显示，益气活血汤联合西医常规治疗气虚血瘀证慢性心力衰竭（CHF）患者可明显改善CHF 患者的临床症状体征、心功能，提高生存质量。

内经言“心者，生之本，神之变也”“心者，君主之官，神明出焉”，心的病变与五脏关系密切。近年来，现代学者多认为“心脑共主神明”，心衰与认知功能存在联系，心衰患者出现认知功能障碍可能会导致死亡风险增加[12，13]。王俊岩等[14]通过主动脉缩窄术建立慢性心力衰竭模型小鼠，随机分成假手术组、模型组、中药低、中、高剂量组和培哚普利组，检测小鼠心脏摄血分数，收缩分数变化，水迷宫实验，测脑组织Aβ、Tau 蛋白表达水平，测各组小鼠脑组织Tau、RAGE、AGEs、PP2A 蛋白表达水平，结果显示中药组AGEs、RAGE 蛋白表达明显降低，PP2A 蛋白表达明显升高，表明益气温阳活血利水中药在认知功能方面能干预模型小鼠AGEs-RAGE-PP2A 信号轴，明显改善小鼠认知功能，在治疗心衰方面能干预小鼠心脏EF、FS 水平。研究显示[15]，温阳活血利水法能改善小鼠心功能，抑制小鼠心肌细胞肥大及心肌胶原纤维沉积，其机制可能是通过调节MLK3/JNK/p53 信号通路调控下游基因xCT 及GPX4 水平，改善氧化应激水平及抑制细胞铁死亡发挥作用。益气温阳活血利水法在改善心衰小鼠的心功能的同时，还能够改善心衰对认知功能影响，减少Tau 蛋白及Aβ 沉淀。芪苈强心颗粒是治疗心衰药物，具有益气温阳、活血通络和利水消肿功效。段晓宇等[16]从慢性心力衰竭与肾功能存在关系的研究角度出发，探讨芪苈强心颗粒对心肾综合征（CRS）模型大鼠肾组织细胞凋亡的影响及可能作用机制，研究显示芪苈强心颗粒能干预模型大鼠抑制RASS 系统的激活，抑制AngⅡ表达，干扰肾组织细胞凋亡，进而改善CRS大鼠心肾功能。

心血管疾病诊治在我国面临的现状为“重治疗、轻预防”，导致大量的医疗资源被投入到终末期疾病的救治中[17]。通过控制危险因素、治疗无症状的左心室收缩功能异常等有助于延缓或预防心衰的发生。冠心病作为慢性心力衰竭的主要病因之一，即针对心衰危险因素，延缓心衰病程，改善预后。韦凤娟等[18]研究显示，益气活血方组能够显著降低冠心病慢性心力衰竭伴颈动脉斑块患者甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、胆固醇及颈总动脉内膜中层厚度，且优于单纯西医西药治疗。王一楠[19]研究显示，芪参益气滴丸联合西药治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）合并慢性心力衰竭（CHF）在临床疗效、心功能情况、6 min 步行距离、Lee 氏心力衰竭评分、气虚血瘀证评分、LVEF、SV、CO 和E/A 方面均有明显改善，且效果优于抗心衰常规治疗（P＜0.05），说明芪参益气滴丸联合西药更为有效地改善患者的心功能，减轻心力衰竭程度，提高患者的活动能力。

2.2 改善心肌能量代谢 心肌细胞能量供给来源于线粒体，线粒体功能异常可产生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），其对心肌的负性重构导致心衰。通过为泛素依赖性和非泛素依赖性的方式调控线粒体自噬及时清除受损、异常线粒体，避免ROS 对细胞的毒性作用，维持心肌细胞的稳态[20]。郭攀攀等[21]发现益气活血中药参附益心颗粒能改善心肌细胞损伤，其机制为降低氧化应激诱导的细胞凋亡进而改善心衰。研究显示，温阳化饮、益气活血法组方强心胶囊可显著增加CHF 大鼠模型心肌组织中Bcl-2、Beclin 1 与Atg 5 蛋白表达，同时增加LC3BⅠ/LC3BⅡ转换，减少细胞凋亡，提高心脏收缩功能，表明强心胶囊可以促进自噬相关蛋白表达从而增强心肌自噬活性，及抑制凋亡，最终达到改善心肌重塑[22]。

有研究证实通过改善心肌代谢，延缓心衰发生发展。刘景峰等[23]研究发现益气活血中药组和西药组均能降低BNP 的浓度，PGC-1α 的表达含量增加，且两组疗效相当。通过激活PGC-1α 因子，增加心肌能量代谢，增加线粒体的产能，供给心肌代谢所需的能量，改善心肌能量代谢，抑制心室重构，起到延缓心衰发生发展的可能。王臻等[24]研究发现补阳还五汤组抑制α-MHC 转变为β-MHC，降低Drp1 mRNA 表达水平，抑制Drp1mKNA 对线粒体的分离作用，保护线粒体，维持心肌能量代谢，减轻心肌重塑，改善心功能。研究发现益气活血类中药通过激活心肌细胞中AMPK-LKB1（CaMKKβ）能量信号通路，改善相关蛋白和基因表达，逆转能量底物，增加能量供给[25]。

2.3 改善血流动力学 血流动力学障碍是心衰主要病理生理机制之一，其表现为心排血量减少和肺循环或体循环淤血。血流动力学的评估与判定对心力衰竭患者的诊治有重要意义，并为临床治疗提供指导[26]。郭浩等[27]研究显示，中高剂量芪红胶囊能缩短心衰比格犬的PR 间期及QRS 间期，增加冠脉血流量，增加左室内压及dp/dtmax，增加心输出量和心搏出量，可明显增加冠状静脉窦血氧含量，心肌氧利用率降低。芪红胶囊虽与地高辛显效时间具有差异，但疗效相当，通过改变血流动力学指标从而发挥改善心脏功能的作用。

2.4 防止和延缓心室重构 心室重塑是心力衰竭发生发展的基本病理机制，其发挥作用的机制可能与抑制肾素血管紧张素醛固酮系统过度激活，上调基质金属蛋白酶Ⅰ（MMPⅠ）/基质金属蛋白酶组织抑制因子Ⅰ（TIMPⅠ）比值有关[28]。有研究发现应用芪苈强心胶囊联合托伐普坦片治疗冠心病心力衰竭，可调节MMPs/TIMPs 的表达，改善心功能，减缓心室重构，显著缓解心衰患者的临床症状[29]。马金等[30]研究表明，气虚-血瘀-水停等病理因素导致心衰与现代医学心衰的病理机制-心室重构具有相似性。吴颢昕教授[31]认为多数心力衰竭患者均有不同程度的心气虚表现，血瘀可停滞于任何阶段，气阴两虚贯穿心力衰竭缓解期的始终，而活血化瘀贯穿治疗的始终，益气药与养阴药配伍，可增强心脏功能、营养心肌，防止和延缓心室重构。方子寒等[32]通过观察益气活血方对慢性心力衰竭模型大鼠心脏结构变化的影响，发现其作用机制可能与抑制Wnt/β-catenin 的相关因子的表达相关，通过上调Opa1 的低表达、下调Drpl 的高表达、下调LRP6，GSK-3β，β-catenin的高表达，从而抑制室壁增厚和心腔扩大，降低心肌间质胶原含量，进而减轻慢性心力衰竭大鼠心室重构、改善线粒体能量代谢以达到改善慢性心力衰竭的作用。邢俊娥等[33]前期动物实验研究中也证实，益气活血方通过抑制炎症细胞因子的活性达到延缓心衰大鼠心室重构，改善心功能。

3 总结

益气活血药为主是现代中医治疗心衰之气虚血瘀证的用药特点，益气是核心，更是其组方规律，以其兼证与次症进行辨证分析加以活血、温阳、利水等治法。以方测证，可知心气虚衰为其发病的根本原因，气虚血瘀是发病的重要病理环节。心力衰竭的诊治依然面临着风险与挑战，近些年来西医治疗常规的基础上加用益气活血方进行了大量的动物试验研究和临床观察研究，结果证实益气活血方防治心衰具有确切的临床疗效，中医药治疗心衰在某些方面具有独特优势，在防治心血管疾病具有广阔的应用前景。研究方面也存在不足，从临床疗效观察来看，受试者的观察期普遍较短，甚至有受访者失访等情况，导致样本纳入缺失，难以追踪其远期治疗效果。因此能否一定能转换为长期获益，仍需要更多大规模、多中心、硬终点的高质量临床研究的验证。