肺鳞状细胞癌预后相关影响因素研究进展

董晓平 张雪 郭冬利 综述 贺宇彤 审校

肺癌是最常见的癌症之一[1]。在全球范围内，肺癌一直位于癌症相关死亡原因的首位[1-2]。肺癌主要分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，肺鳞状细胞癌是非小细胞肺癌的一种。肺鳞状细胞癌与吸烟的相关性比其他组织学类型的肺癌与吸烟的相关性更强[3]。近年来，大部分国家有效的控烟措施降低了全球肺鳞状细胞癌的发病人数，但其仍然占所有肺癌的20%～30%[4]。据报道，全球每年超过40万人死于肺鳞状细胞癌及其并发症[5]。肺鳞状细胞癌的总体预后较差，即使采取了手术治疗和其他疗法，患者的5年生存率也只有16%左右[6]。与肺腺癌相比，肺鳞状细胞癌晚期患者的预后较差，这是因为肺鳞状细胞癌在吸烟史、并发症、年龄和分子特征等临床特征上与肺腺癌存在显著差异[7]。另外，大多数肺鳞状细胞癌的靶向药物的研制因为其毒性或功效不足而失败[8]。肺鳞状细胞癌和其他非小细胞肺癌临床特征上的不同和靶向药物的研制失败使得肺鳞状细胞癌成为一种极具挑战性的癌症。本文就可能影响肺鳞状细胞癌患者预后的一些因素进行综述，以期为改善肺鳞状细胞癌患者的预后提供帮助。

1 自身因素

1.1 吸烟

Kadota等[9]研究表明，有大量吸烟史(>90吸烟包/年)的肺鳞状细胞癌患者与其他肺鳞状癌患者相比预后更差。有研究者通过对一项13 169例患者的病例对照研究资料分析发现，吸烟与肺鳞状细胞癌预后的关联性比吸烟与肺腺癌的关联性更强[10]。因此，戒烟不仅对于肺鳞状细胞癌的预防很重要，而且对于改善肺鳞状细胞癌患者的结局也很重要[7]。有研究表示吸烟引起的额外潜在疾病负担有可能是肺鳞状细胞癌患者预后不良的原因[11]。Li等[12]对来自癌症基因组图谱(TCGA)数据库的463例肺鳞状细胞癌患者的信息进行了综合分析，发现非吸烟者的预后比其他患者的预后更好。并且发现烟草可能通过WNT7A、溶质载体7A5(SLC7A5)和脑型糖原磷酸化酶(PYGB)这三个基因在调节肿瘤代谢以及侵袭和转移中发挥作用。

但是也有研究得出吸烟情况不影响肺鳞状细胞癌患者长期预后的结论[13]。该研究分析了2 485例接受过手术切除的非小细胞肺癌患者的数据，发现吸烟情况对肺腺癌患者的长期生存具有重大影响，但是对肺鳞状细胞癌患者的预后没有影响。尽管数十年来已经明确了烟草暴露于肺癌的风险，但从不吸烟者的上述结果表明，除了吸烟本身之外，可能还有其他因素会影响肺鳞状细胞癌的发展。另外在家、工作场所或公共场所的被动吸烟对不吸烟患者预后的影响也很重要。总的来说，大部分研究的结论仍然支持不吸烟的肺鳞状细胞癌患者的预后比吸烟患者的预后要好这一结论。

1.2 性别

有研究发现，患有肺腺癌的男性死亡风险高于女性，而在肺鳞状细胞癌患者中未观察到不同性别之间预后的统计学差异[14]。但同时也有很多研究表明[9，15-17]，性别可以影响肺癌的预后。其中有一些研究发现[9，16]，男性肺鳞状细胞癌患者的预后比女性患者的预后更差。不同性别的肺鳞状细胞癌患者预后的不同可能与男女之间吸烟率的差异有关。吸烟是与肺癌患者预后关联性很强因素，由于吸烟者主要是男性，吸烟会促进多种威胁生命疾病的发生发展，使得肺癌男性患者的预后比女性差。但是也有研究发现，在调整吸烟等预后相关因素之后，女性肺鳞状细胞癌患者的预后仍然比男性好，ⅢA期肺鳞癌患者除外[16]。除了吸烟可以影响肺癌患者的预后之外，还有一些因素也可以影响其预后：男性和女性的DNA修复能力不同；男性患者的健康意识较低使得其晚期患者较多；男性患者的肿瘤与女性的肿瘤相比可能有更快的生长速度和更高的转移风险[18]。也有少数几项研究表明[19-20]，肺鳞状细胞癌女性患者的生存率与男性相当或者比男性低，但是其研究结果较少，结果可能受到有些地区女性患者的医疗资源差于男性这一因素的影响。

1.3 年龄

Li等[21]研究表明在年轻患者中未发现任何肺鳞状细胞癌患者。该研究包括的患者均小于30岁，且只有少数患者有吸烟史，肺鳞状细胞癌在老年患者中更为常见，而且大部分老年患者都有吸烟史，所以该研究在年轻患者中未发现任何肺鳞状细胞癌患者是有可能的。也有一些研究报道肺鳞状细胞癌的年轻患者占所有年轻肺癌患者的3%～35%[22-23]。有研究表明，40岁以下的肺癌患者的死亡率高于老年患者[24]。这可能是因为年轻人的身体功能有更好的代偿能力并且其临床症状并不明显，以至于大部分年轻人确诊时已经是晚期。与以上研究相反的是，有研究表明大于60岁的肺鳞状细胞癌患者预后比小于60岁的患者更差[9]。Gu等[8]回顾性分析了382例经手术的肺鳞状细胞癌的临床资料，肺鳞状细胞癌患者的年龄增长与其总生存期(OS)和无病生存期(DFS)的减少有关。也有研究发现接受吉西他滨加顺铂方案治疗的年轻肺鳞状细胞癌患者的预后比年长患者的更好[25]。年龄大于65岁的肺癌患者更有可能体能状态差、更易出现多种并发症，这可能是年龄大的肺鳞状细胞癌患者预后不好的原因。

1.4 体重指数(BMI)

BMI等于体重(千克)除以身高(米)的平方，普遍认为其与肺癌的发生相关[25]。许多最新研究表明，BMI升高与某些类型癌症患者的存活率提高有关，这种现象被称为“肥胖悖论”[26]。在肺鳞状细胞癌患者中也存在这种现象。Zhong等[25]对78名接受吉西他滨加顺铂方案治疗的肺鳞状细胞癌患者的回顾性分析表明，高BMI的肺鳞状细胞癌患者的OS和无进展生存期(PFS)更长。也有研究发现[26-27]，手术前的BMI是非小细胞肺癌患者切除术后的独立预后因素，超重患者预后比其他患者要好。Morel等[28]的研究表明，与正常体重的肺癌患者相比，超重和肥胖患者的预后更差，而体重不足患者的预后则更差。BMI并不能全面地反映患者的身体状况，而且即使BMI保持稳定，身体成分也会随年龄、吸烟状况、饮食、身体活动以及许多其他已识别或未识别的变量而变化。所以，以BMI预测肺鳞状细胞癌患者的预后还需要考虑其他与患者预后有关的因素。

1.5 并发症

由于肺鳞状细胞癌的发生与年龄增加有关，并且与吸烟的关联性强于其他组织学类型，因此鳞癌患者的并发症大部分都是与吸烟和年龄相关的疾病，并且肺鳞状细胞癌患者并发症的患病率也比其他组织学类型的肺癌高。在一项基于人群的大型研究中，有64%的肺鳞状细胞癌患者有并发症，而在其他组织学类型的肺癌患者中有52%的患有并发症[29]。肺鳞状细胞癌患者与其他亚型的患者相比阻塞性肺疾病和心血管疾病等慢性病的发病率也更高。在肺鳞状细胞癌患者中并发症的存在使其预后更差。并发症通过影响患者的治疗选择、治疗依从性以及与并发症直接相关的死亡来影响肺鳞状细胞癌患者的预后[30]。有研究显示，在调整了年龄、性别、BMI、吸烟状况和治疗方法后，合并患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的肺鳞状细胞癌患者与其他患者相比生存时间更短[31]。很多研究表明肺纤维化合并肺气肿(CPFE)的肺癌患者的主要组织学类型是肺鳞状细胞癌[32]，有一些CPFE的肺癌患者可能术前未表现出任何的肺功能异常，但有可能在术后出现非常差的预后[8]。COPD影响肺癌预后的机制可能是合并患有COPD的患者与其他患者之间有慢性炎症存在情况、DNA修复能力和异常凋亡存在情况的不同。此外，COPD本身也与多种临床并发症有关，这也可能影响肺癌的预后。

2 肿瘤因素

肺鳞状细胞癌根据其肿瘤位置可分为中心癌和周围癌，并且这两种癌表现出不同的临床病理特征[33]。有一些研究发现肿瘤位于肺部中心位置的肺鳞状细胞癌患者与肿瘤位于外围的患者的预后没有明显差异[8，34]。例如，有研究表明肺鳞状细胞中心癌和周围癌的复发模式虽然不同，但是两者的预后相同[8]。该研究通过测量轴向CT扫描图像上的肿瘤中心与胸膜界面之间的距离，而不是通过其在主气道上的实际分支顺序来对肿瘤位置进行分类，这种方法可能是不正确的。不正确的分类方法可能是导致中心癌和周围癌的患者在预后上无差异的主要原因。

也有研究对来自SEER数据库中诊断为非小细胞肺癌的43 803例患者进行分析，发现在肺鳞状细胞癌患者中，肿瘤位于主支气管的患者比肿瘤位于其他部位的患者的预后差[35]。导致这个情况的原因有三点：首先，主支气管肿瘤患者需要进行支气管袖式肺叶切除术，而支气管袖式肺叶切除术可能会导致这些患者的预后更差；其次，手术部位对治疗结果有影响，肿瘤位于上叶的肺癌患者的手术后预后较好；最后，与肺部的任何其他位置相比，主支气管更靠近重要器官，患有主支气管肿瘤的患者重要器官受累的风险较高。

非小细胞肺癌的5年生存率为17%，发生转移后的非小细胞肺癌的5年生存率为4%，并且其中90%的死亡都是由于癌症的转移[36]。有研究发现在肺鳞状细胞癌患者中，非转移组的预后好于转移组[37-38]。Gu等[8]研究发现，存在淋巴结转移的肺鳞状细胞癌患者与没有淋巴结转移的患者相比预后更差。有研究分析了268例肺鳞状细胞癌患者，发现存在肿瘤浸润、肿瘤切除不完全和淋巴结转移与患者的预后不良有关。他们还发现肿瘤切除不完全、淋巴管浸润和淋巴结转移是肿瘤复发的独立危险因素，肿瘤复发也会使患者的生存率降低[39]。有研究发现，在接受全身性治疗的409例非小细胞肺癌患者中，肝转移、肾上腺转移和腹腔淋巴结转移患者的总生存率显著降低。转移到胸膜、心脏或心包、骨骼、脑和皮肤这几个部位对患者的预后没有影响[36]。一项在日本进行的回顾性多中心研究发现，在被Nivolumab治疗后，合并肝转移和肺转移的非小细胞肺癌患者的预后比其他患者预后更差[40]。有研究发现隆突下淋巴结转移对肺鳞状细胞癌患者的预后有影响[41]。还有的研究发现肝转移对肺鳞状细胞癌患者来说是重要的预后因素[42]。

3 治疗

Yang等[43]分析了4 984例ⅠA期的肺鳞状细胞癌患者的肺叶切除时间与生存之间的关联。发现在诊断后的第38天或者更晚的时间接受手术的患者的5年生存率显著低于在更早期就接受手术的患者。放射疗法是无法手术的Ⅲ期非小细胞肺癌患者的标准治疗选择。有研究发现，放疗期间肿瘤缩小的体积与肺鳞状细胞癌患者的OS和PFS显著相关，缩小的体积越大预后越好[44]。有研究表明，与手术后接受化疗的肺鳞状细胞癌患者相比，手术后同时接受放疗和化疗的患者预后更好，尤其是在有淋巴结转移的患者中这种治疗效果更明显。尽管对于手术后放化疗是否可以为非小细胞肺癌患者带来益处这一话题仍存在争议，但是鉴于与肺腺癌相比，有关肺鳞状细胞癌的治疗研究进展缓慢，靶向治疗尚未成功应用于该疾病，所以手术后的放化疗可以推荐应用于N2期的肺鳞状细胞癌患者，但是此结论仍需进一步的临床试验进行验证[45]。

肺鳞状细胞癌缺乏有效的靶标治疗方法。尽管已鉴定出一些潜在的靶向标志物，包括DDR2突变、PIK3CA、FGFR1和MET扩增，但尚未在肺鳞状细胞癌中针对特定的靶向药物进行验证。肺鳞状细胞癌可用的一线化疗方案是吉西他滨加顺铂，该方案近二十年来一直保持不变。但是，顺铂疗法的有效缓解率(RR)<30%而且中位PFS只有3～5个月[25]。近年来，非小细胞肺癌的治疗已经取得了重大进展，原因是EGFR TkIs和ALK抑制物的出现。然而，EGFR突变和ALK基因重排的发生率在肺鳞状细胞癌患者中较低(分别约为2.7%和1.5%～2.5%)，因此只有少数肺鳞状细胞癌患者可以选择EGFR TKIs或ALK抑制剂[46-47]。一些研究提示肺鳞状细胞癌可能根本不具有EGFR突变，有突变率较低的研究结果出现是由于混合组织学样本(如腺鳞状)被错误地诊断为了肺鳞状细胞癌[48]。因此，EGFR TkIs和ALK抑制物的益处主要限于非小细胞癌中非鳞状细胞癌患者，但是无法提高大部分肺鳞状细胞癌患者的生存率[7]。一项在全球23个国家的183个癌症中心进行的Ⅲ期随机对照试验比较了阿法替尼(一种不可逆的ErbB家族阻滞剂)和厄洛替尼(一种可逆的EGFR TkIs)对晚期肺鳞状细胞癌患者治疗效果，发现使用阿法替尼的患者与使用厄洛替尼的患者相比，PFS和OS显著增加，并且阿法替尼比厄洛替尼更安全[49]。但该研究表示，阿法替尼和厄洛替尼仍然只是肺鳞癌的二线用药，且阿法替尼的EGFR的抑制也不是其改善肺鳞状细胞癌患者预后的主要原因。

4 小结与展望

大多数肺鳞状细胞癌患者确诊时已经是晚期[50]，对于化学疗法或放射疗法的敏感度也不如小细胞癌患者[2]。本文就自身因素(吸烟情况、性别、年龄、并发症)、肿瘤因素(亚部位、转移情况)和治疗因素对肺鳞状细胞癌预后的影响作讨论，发现大部分影响因素都存在一定的争议，且各因素之间也会互相影响。其原因大致可能为：(1)既往大多数研究为回顾性研究；(2)所选取的研究对象、样本量、评判标准多存在异质性以及疾病本身的异质性；(3)分析时未能完全剔除混杂因素。鉴于有关肺鳞状细胞癌的治疗研究进展缓慢，目前应用的一线药物治疗效果不理想，针对已经鉴定的潜在靶向标志物进行验证可以作为今后研究的一个重要方向。通过分析肺鳞状细胞癌的预后影响因素可以发现，在人群中开展戒烟活动，积极治疗肺鳞状细胞癌患者的并发症可以一定程度上改善患者的预后。