辛伐他汀用于结直肠癌治疗的系统综述

黄锐 刘超 综述 张艳桥 审校

结直肠癌(CRC)发病率在所有恶性肿瘤中排名第三，死亡率排名第二[1]。患者常会在治疗过程出现疾病进展，而免疫疗法也有特定优势人群，晚期患者可选择的药物有限。考虑到研发新药高昂的时间和资金成本，“药物再利用”或“药物再定位”这一经济且灵活的概念随即被提出[2]。他汀类药物，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，临床常用于降低患者胆固醇，预防心血管疾病发生，具有良好的安全性。研究发现，他汀类药物，尤其是高亲脂性的辛伐他汀，在结肠癌细胞系表现出抗癌活性[3]。也有报道辛伐他汀可以降低结直肠癌罹患风险[4]。临床试验开始尝试将辛伐他汀加入常规结直肠癌化疗方案治疗转移性结直肠癌(mCRC)。本文对辛伐他汀抗结直肠癌的可能机制及相关临床试验进行系统综述。

1 辛伐他汀抗结直肠癌的可能机制

1.1 辛伐他汀+西妥昔单抗用于KRAS突变的结直肠癌

CSCO结直肠癌诊疗指南不推荐EGFR抑制剂西妥昔单抗用于KRAS基因突变的结直肠癌患者。作为EGFR信号通路的重要组成部分，KRAS突变可使EGFR抑制剂失效[5]。辛伐他汀，作为HMG-CoA还原酶合成抑制剂，干预甲羟戊酸途径的衍生物：法呢基焦磷酸(FPP)和香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)的生成。它们是Ras及其同源物Rho翻译后修饰的重要底物，在细胞生长、增殖、迁移和细胞内信号传导中起着重要作用。辛伐他汀通过干扰Ras的功能定位，抑制下游信号转导途径(抑制BRAF酶活性)，逆转了KRAS突变结直肠癌细胞系中西妥昔单抗的耐药性[6]。作为印证，辛伐他汀单独或与西妥昔单抗联合应用于存在BRAF突变的实体瘤没有治疗效果[7]。

1.2 他汀类药物抑制结直肠癌细胞生长、增殖、迁移

1.2.1 辛伐他汀诱导Nrf2的激活 核因子E2相关因子2(Nrf2)是激活细胞内抗氧化应激反应的转录因子。辛伐他汀在HT-29和HCT-116结直肠癌细胞中可通过ERK和PI3K/AKT途径影响Nrf2表达，诱导抗氧化酶高表达，从而抑制结直肠癌细胞的的增殖[8]。

1.2.2 辛伐他汀上调GSK3β并下调CDK4/Cyclin D1和CDK2/Cyclin E1 人类细胞周期过程受到周期蛋白依赖性激酶(CDKs)及其抑制剂(如p21和p27)周期性激活或失活的调控。细胞周期蛋白(Cyclin)G1、D和E分别与CDK4/6和CDK2结合，以启动G1期向S期过渡。适当水平的细胞周期蛋白D1在细胞周期的G1-S过渡进程中起关键作用。而糖原合酶激酶3β(GSK3β)是其重要的调控蛋白。辛伐他汀可以上调GSK3β，并抑制CDK4/Cyclin D1和CDK2/Cyclin E1，从而使结直肠癌细胞周期停滞在G1期[9]。

1.2.3 辛伐他汀激活miR-192来抑制癌细胞增殖 新型抑癌小RNA miR-192是人体重要的内源性生物分子，有研究显示在结直肠癌HCT-116细胞中过表达miR-192，发现与正常结肠细胞相比，结肠癌细胞中miR-192水平显著下调[10]。运用生物信息学手段确定Ras相关蛋白Rab-2A(RAB2A)是miR-192的下游标靶。RAB2A在癌细胞中的表达升高[11]。辛伐他汀可以作为miR-192的激活剂，上调其在结直肠癌细胞中的表达，作用于RAR2A，抑制结肠癌细胞的增殖，还可减少β连环蛋白来抑制上皮细胞-间质转化[12-14]，抑制癌细胞迁移。

1.3 辛伐他汀在结直肠癌患者中的抗肿瘤血管生成作用

新生血管不仅可为癌细胞供氧、供能，在肿瘤转移也发挥作用[15]。肿瘤血管生成受肿瘤微环境中各种细胞因子调节。血管内皮生长因子(VEGF)在大多数癌细胞中过表达，使其成为癌症抗血管生成治疗的主要标靶。人表皮生长因子受体2(HER2)癌基因的过表达促使肿瘤血管生成，而结直肠癌细胞总是表达高水平的VEGF、总HER2和磷酸化的HER2。研究者通过动物实验发现，致癌的HER2表达与VEGF表达呈正相关，HER2与转移性结直肠癌血管生成可能存在着联系，而辛伐他汀可以抑制HER2+结直肠癌细胞的血管生成[16]。

1.4 辛伐他汀可增强结直肠癌细胞的放疗敏感性

有研究评估了在4种结直肠癌细胞系中采用辛伐他汀、单纯放疗和联合治疗的疗效[17]，发现辛伐他汀可以降低结直肠癌细胞的活力，还可增强癌细胞对体外辐射的敏感性。这些效应可能与GGPP的消耗以及EGFR-RAS-ERK1/2途径受影响，减少了细胞外信号调节激酶(ERK1/2)的磷酸化有关。临床中一些直肠癌患者需要局部放疗来消除局部疼痛、降低复发，该试验结论可能为直肠癌放射治疗提供新的思路。

1.5 他汀类药物对肿瘤干细胞的作用

他汀类药物可有选择性的减缓肿瘤干细胞的增殖[18]，这可能与他汀类药物抑制DNA甲基转移酶(DNMT)活性，进而影响结直肠癌中两个重要促有丝分裂信号通路(PI3K/AKT和MEK/ERK)相关[19]。也有观点认为他汀类作为DNMT抑制剂，可以使骨形态发生蛋白(BMP)、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP3)、HIC-1基因启动子区域脱甲基，并重新激活BMP来抑制肿瘤干细胞活动，使结直肠癌细胞再次对5-Fu治疗敏感[20]。

2 辛伐他汀用于结直肠癌防治的探索

2.1 XELIRI/FOLFIRI方案联合辛伐他汀

韩国5所癌症中心招募了269例患者，开展一项XELIRI/FOLFIRI联合辛伐他汀/安慰剂用于mCRC患者的Ⅲ期临床试验[21]，探索该方案能否为先前接受过治疗的mCRC患者带来生存获益。主要研究终点是无进展生存期(PFS)。最终，实验组和对照组中位PFS分别为5.9个月和7.0个月，两组中位总生存期(OS)分别为15.9个月和19.9个月，两组PFS和OS均无统计学差异。这可能与辛伐他汀用量不足。他汀类对血管生成具有双相作用，即低浓度(0.005～0.01 μmol/L)促进内皮细胞增殖；而高浓度(0.05～1 μmol/L)抑制内皮细胞增殖、迁移和分化[22]。大多数临床前研究都选用大剂量的他汀类药物，但该剂量不能应用于人体。因此在临床试验中，使用公认的安全剂量(40 mg/d)可能不足以抑制肿瘤细胞增殖。

2.2 CAPOX+贝伐珠单抗方案联合辛伐他汀

辛伐他汀具有抗血管生成作用，并可在体内外增强贝伐珠单抗的作用[23]。鉴于化疗期间40 mg/d的辛伐他汀用量可能无抗癌效果，一项Ⅱ期临床试验研究旨在评估CAPOX+贝伐珠单抗方案中加用辛伐他汀(80 mg/d)用作mCRC一线化疗的疗效和安全性[24]。该研究招募60例mCRC患者，接受标准一线CAPOX+贝伐珠单抗化疗方案，期间口服辛伐他汀片剂(80 mg/d)。主要研究终点是PFS。所有患者中位PFS为10.4个月，中位OS为19.0个月。疾病控制率和总缓解率分别为88.3%和58.3%。与先前的研究相比，此试验PFS结果更好，而中位OS结果与单纯CAPOX+贝伐珠单抗治疗相似[25]。总之，在CAPOX+贝伐珠单抗方案中加用辛伐他汀可为mCRC患者带来FPS获益，且不会增加毒性。

2.3 西妥昔单抗联合辛伐他汀

有回顾性研究分析了CAIRO2研究的数据，评估他汀类药物是否会影响先前接受过西妥昔单抗治疗的KRAS突变mCRC人群。529例患者均接受过CAPOX联合贝伐珠单抗±西妥昔单抗治疗，其中78例化疗前接受过他汀类药物治疗。该研究发现在接受过CAPOX+贝伐珠单抗±西妥昔单抗的KRAS突变mCRC人群中，癌症确诊时使用他汀类药物与改善PFS无关[26]。

也有多项临床试验试图将辛伐他汀联合西妥昔单抗用于治疗KRAS突变的结直肠癌患者，但大多数试验结果提示不存在生存获益[27]，这表明KRAS突变状态不太可能是他汀类药物用于治疗的唯一预测性生物标志物，有必要考虑KRAS突变以外的角度来评价他汀类药物是否能克服抗EGFR治疗的耐药性。

2.4 辛伐他汀用于直肠癌新辅助治疗的尝试

目前，新辅助放化疗后行直肠癌根治术被认为是局部晚期直肠癌的标准治疗模式。虽然辛伐他汀可增强直肠癌细胞的放射敏感性，但丹麦一项回顾性研究发现新辅助放化疗期间加用辛伐他汀未能改善直肠癌患者的PFS[28]。该结果可能也是因为辛伐他汀每日剂量不足以影响长期的肿瘤学结局。关于辛伐他汀能否应用于直肠癌新辅助治疗尚需要更多临床试验来证实。

2.5 辛伐他汀能否降低结直肠癌风险

在结直肠癌小鼠模型中，辛伐他汀可减少结直肠癌的发生率[29]。观察性研究也发现，长期应用(≥5年)他汀类药物与结直肠癌患病风险降低相关[30]。有团队进行回顾性研究，发现在结肠镜检查前至少90天开始使用他汀类药物，可以使PCCRC-3y(初次结肠镜检查阴性，6～36个月后确诊结直肠癌)发生率降低28%[31]。反对者认为，上述一些研究随访时间多数不足5年，在心血管效应的随机对照试验中也未系统收集有关癌症发生率和死亡率的数据，这会造成统计学上的偏倚[32]。因此有必要明确结直肠癌患病风险、他汀类药物使用、血清胆固醇浓度变化的独立关系。

有研究将先前接受他汀类药物的人群进行亚组分析发现，继续或停止使用他汀类药物的人群结直肠癌风险并无显著差异，而血清胆固醇升高与结直肠癌患病风险降低却独立相关[33]。而辛伐他汀的作用是使血清胆固醇水平降低。因此，药物自身还是其适应症起到决定作用，在观察性研究中经常混淆。先前研究得出的他汀类药物降低结直肠癌风险的观点，并未排除他汀类使用前血清胆固醇的潜在混淆作用，即癌症风险较低的人群恰好使用了辛伐他汀。一些研究也证实较高的血清胆固醇含量(辛伐他汀的适应症)降低了结直肠癌风险[34]。这倒是向我们提出了一个实际问题：近期无法解释的血清总胆固醇骤降(比如>1 mmol/L)是否能够提示检查者存在结直肠癌症风险。目前有关胆固醇测量时间与结肠癌诊断、血清胆固醇变化与大肠癌风险之间的数据依旧很少[35]，尚需更多的证据支持辛伐他汀应用于预防结直肠癌发生。

3 小结与展望

在“药物重利用”方面，他汀类药物显示出不俗抗癌潜力。辛伐他汀在临床前研究中的抗癌作用激发了人们对其作为癌症治疗药物的研究热情；不少临时试验也发现可行性，但尚需进一步研究验证。同时，其不良反应同样需要我们关注，如长期摄入他汀类药物可能会产生横纹肌溶解和肝毒性等[36]，因此需要我们确定最佳剂量和周期。

关于结直肠癌免疫疗法仍是一个尚未高度开发的领域。据报道，非甾体类抗炎药、二甲双胍、血管紧张素转化酶抑制剂/受体拮抗剂与免疫检查点抑制剂(ICI)合用可以产生协同作用，为克服免疫治疗耐药问题提供思路[37-38]。有研究发现辛伐他汀与基于树突状细胞(DC)的免疫疗法合用可以显著抑制乳腺癌细胞生长[39]，但目前尚无辛伐他汀联合免疫疗法的实验结果。期待未来更多有关辛伐他汀与免疫治疗联合应用于结直肠癌治疗的报道。