去势抵抗性前列腺癌的药物治疗现状

高科 综述 任明华 校审

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是男性最常见的三大癌症之一[1]，最新统计表明前列腺癌的发病率在中国65岁以上的男性中呈现快速增长的趋势[2]。虽然在前列腺癌的起病阶段可以通过手术、放疗、雄激素剥夺疗法(Androgen deprivation therapy，ADT)等进行成功治疗，但是几乎所有晚期前列腺癌患者最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌(Castration resistant prostate cancer，CRPC)[3]，并对一线ADT和其他激素疗法产生内在或获得性抗性[4]。虽然已出现多种治疗药物，但CRPC仍是一种致死性疾病[5]。目前CRPC已引起越来越多的关注，并成为全球性的健康问题。因此，对CRPC治疗药物的开发迫在眉睫。本综述将着重对CRPC的药物治疗现状进行陈述。

1 CRPC的定义

中国去势抵抗性前列腺癌诊治专家共识指出CRPC是指持续雄激素剥夺治疗后疾病依然进展的PCa[6]。诊断CRPC应同时具备以下2个条件：(1)血清睾酮达到去势水平(<1.7 nmol/L)；(2)生化进展：间隔1周或以上连续3次测量前列腺特异抗原(Prostate specific antigen，PSA)上升，连续两次较最低值升高50%以上，且PSA>2 μg/mL；或影像学进展：骨扫描发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准的软组织病灶增大。

2 CRPC的治疗药物

2.1 雄激素合成抑制剂

醋酸阿比特龙是一种雄激素合成关键酶(CYP17)抑制剂，能有效地抑制雄激素的合成。该药已于2011年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于CRPC患者，且在ADT中添加阿比特龙或多西紫杉醇已成为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的当前治疗标准[7]。最近一项回顾性研究发现[8]，在22例CRPC患者中，使用醋酸阿比特龙后患者的总生存率更高，有32%的患者PSA值降低并延长了无进展生存期(Progress free survival，PFS)，且钾、血红蛋白和血清肌酐水平不受影响。目前，醋酸阿比特龙已作为CRPC的首选药物。

2.2 雄激素受体(Androgen receptor，AR)拮抗剂

AR拮抗剂是一类靶向雄激素受体的抑制剂，也是内分泌治疗的基础。恩杂鲁胺是第二代非甾体抗雄激素药物，通过与雄激素竞争结合AR，从而抑制AR与雄激素反应元件(Androgen responsive elements，AREs)结合和雄激素调控的转录[9]，该药已于2012年被FDA批准使用。在具有进展高风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者中，对恩杂鲁胺与标准ADT进行了测试[10]。结果表明恩杂鲁胺治疗的中位无转移生存期(Metastasis-free survival，MFS)延长了21.9个月(36.6个月vs.14.7个月，P<0.001)。另外，有研究表明在存在AR抑制的情况下，糖皮质激素受体可引起恩杂鲁胺抗药性[11]。因此，应避免恩杂鲁胺和糖皮质激素同时使用。另外，一种新的非甾体雄激素受体拮抗剂达洛鲁胺被美国批准用于治疗nmCRPC患者[12]。与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺相比，达洛鲁胺对血脑屏障的低渗透性和对A型γ-氨基丁酸的低结合亲和力，使其具有更少和更轻的毒性作用[13]。

2.3 紫杉烷类化疗药物

目前紫杉烷类化疗药物多西他赛已用于mCRPC患者的一线全身化疗方案，建议mCRPC患者每三周静脉注射多西他赛75 mg/m2，每天两次口服5 mg泼尼松[14]。多西他赛也称多西紫杉醇，是一种微管解聚的化学抑制剂，通过与微管的正常生理聚集作用，破坏肿瘤细胞的有丝分裂，从而引起肿瘤细胞凋亡[14]。最近一项多西他赛治疗中国mCRPC患者的观察性研究显示[15]，患者的中位总生存期(Overall survival，OS)为22.4个月，PSA应答率为70.9%，表明多西他赛在临床应用中有效。另外，这项研究为多西他赛在中国mCRPC患者中的应用模式提供了重要信息，并为其安全性和有效性提供了证据。

卡巴他赛是一种半合成的第二代紫杉烷[16]，常被用作CRPC的二线治疗药物。与多西他赛不同的是它对ATP依赖性药物外排泵P-糖蛋白的亲和力很差[17]，提示它能克服肿瘤细胞对多西他赛产生的耐药性。

2.4 免疫相关的治疗药物

Sipuleucel-T是一种由自体外周血单核细胞组成的自体细胞免疫药物[16]，已获得FDA批准用于治疗无症状或症状轻微的mCRPC。Higano等[18]评估了sipuleucel-T免疫疗法用于无症状/最低症状mCRPC的作用。在这些随访的患者中，对其中的1 902例进行了1次或更多次sipuleucel-T输注，结果表明sipuleucel-T免疫疗法治疗后的中位OS明显延长，为30.7个月，且相关不良事件的发生率很低。这项研究提供了在实际环境中sipuleucel-T安全性和耐受性的进一步证据。

派姆单抗是针对程序性死亡受体(Programmed death receptor1，PD-1)的一种免疫检查点抑制剂。在一项KEYNOTE-199试验中[19]，将258例CRPC患者分为PD-L1阳性组、PD-L1阴性组以及以骨转移为主且不考虑是否表达PD-L1组。该试验发现这三组的中位OS分别为9.5个月、7.9个月和14.1个月，疾病控制率(Disease control rate，DCR)分别为10%、9%和22%。PD-L1阳性组和PD-L1阴性组的客观反应率(Objective response rate，ORR)分别为5%和3%。可见，派姆单抗作为一种新的免疫药物，其抗肿瘤活性令人鼓舞。

2.5 放射性药物

镭-223是一种发射α粒子的放射性药物，可以选择性地靶向具有α微粒的骨转移。晚期CRPC患者中约有80%会发生骨转移[20]，镭-223是唯一能够延长CRPC患者OS同时减少疼痛和症状性骨骼事件的骨靶向药物[21]，目前该药已获得临床肯定[22]。另外，在临床应用方面，有研究显示镭-223不应与阿比特龙混用，使用镭-223时应使用骨支持剂(地诺单抗和唑来膦酸)[14]。

89SrCI2是一种钙(Ca)同源物，通过发射β射线达到抑制或破坏骨转移癌灶的目的。最近一项研究分析了89SrCI2与唑来膦酸联合治疗前列腺癌疼痛性骨转移的姑息作用和抗肿瘤作用[23]，结果显示治疗后1～3个月患者的疼痛缓解率为94%，肿瘤杀伤率为36%。上述研究表明89SrCI2与唑来膦酸联合治疗不仅可以有效缓解骨转移瘤引起的疼痛，还可以起到抑癌作用。另外，有学者分析了放射性核素177Lu(一种发射β的核素，最大能量为0.49 MeV，半衰期为161小时)在骨转移瘤姑息治疗中的潜在用途，并证明了177 Lu-MDP和177 Lu-EDTMP放射性药物的有效性[24]。

2.6 新型治疗药物

2.6.1 中药治疗 康艾注射液是一种由黄芪、人参、苦参素等多位中草药经现代技术提取的高效抗癌中药复方注射液。武俊平等[25]用康艾注射液联合多西他赛及泼尼松治疗CRPC的试验中，对照组给予多西他赛及泼尼松治疗，研究组在对照组治疗的基础上联合康艾注射液治疗。结果显示研究组疗效总有效率和止痛效率明显高于对照组(P<0.05)，而且研究组骨转移病灶消退7例，有14例患者转移灶显著缩小或变浅，总有效率为65.63%，而对照组骨转移病灶消退2例，只有7例患者转移灶显著缩小或变浅，总有效率为34.38%，且研究组患者骨髓抑制、肝肾功能异常等不良反应发生率均低于对照组患者(P<0.05)。另外，姜黄素、藤黄酸等其他类中药也可用于CRPC的治疗[26]。目前在临床应用方面，对于中西药联合治疗CRPC的方案并不多，所以探索此类研究方案具有广阔的前景。

2.6.2 肽类药物 肽类药物在治疗癌症方面常常以高选择性、低毒性著称。它能够特异性地靶向癌细胞，从而最大程度地减少对正常细胞的暴露。一种新药PEP06多肽30是来源于血管生成抑制剂内皮抑素的活性片段，由RGDRGD六肽与内皮抑素NH2片段的1～24个氨基酸残基的末端融合而成[27]。研究表明PEP06多肽30可以通过介导整合素αvβ3、FAK、Src信号转导而发挥抗肿瘤作用[27-28]。而在前列腺癌中，整合素αvβ3、FAK、Src信号转导介导肿瘤的粘附、侵袭、免疫逃逸和新血管形成[27-29]。上述研究表明PEP06多肽30将可能成为CRPC潜在的治疗选择。近几年，有学者在PEP06多肽30的基础上增加了QRD肽，合成了同时具有RGDRGD肽和QRD肽的内皮抑素33肽。QRD肽是另一种能够竞争性结合整合素α6β1的肽类[30]。因为整合素α6β1参与了CRPC的生存，所以在理论上内皮抑素33肽的抑瘤途径更多，但缺乏进一步的实验支持。相信在不久的将来，此类新兴肽会成为CRPC的治疗选择。

2.6.3 奥拉帕尼 奥拉帕尼是靶向蛋白聚二磷酸腺苷聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase，PARP)的抑制剂，可在BRCA1/2缺失的肿瘤细胞中诱导合成杀伤力[31]。约15%～35%的CRPC包含DNA修复缺陷，包括BRCA1/2、ATM、ATR和RAD51等的缺陷[32]。在一项Ⅲ期临床试验对比奥拉帕尼与恩杂鲁胺/阿比特龙治疗具有同源重组修复基因缺陷的mCRPC患者的研究中[33]，存在BRCA1/2和/或ATM突变的患者在奥拉帕尼组和对照组的中位PFS分别为7.39个月和3.55个月(P<0.0001)，中位OS分别为18.50个月和15.11个月(P=0.0173)，且患者疾病进展和死亡风险显著降低。可见对于存在BRCA1/2和/或ATM突变的CRPC患者，奥拉帕尼的治疗优势明显高于恩杂鲁胺/阿比特龙。目前，其它类PARP抑制剂还有Rucaparib、Talazoparib等，但它们还在进一步研究中。

2.6.4 其他 促红细胞生成素肝细胞受体(Erythropoietin-producing hepatocellular，Eph)家族是酪氨酸激酶受体家族中最大的一个亚族，EphB6是一种缺乏酪氨酸激酶活性的特殊Eph受体，其低表达水平与肿瘤的迁移、侵袭密切相关。包乐等[34]研究表明EphB6能显著地抑制PCa的发生发展。随着研究的深入，EphB6将有望成为CRPC治疗和预后的新靶点。另外，有学者发现了一种与人类疾病密切相关的新蛋白质QKI蛋白能够有效抑制前列腺癌的体内外增殖。

3 小结与展望

本文对CRPC的治疗药物进行了综述。但我们更应该清楚的是，患者往往来就诊时，该病已进展到了晚期，不能达到早诊断、早治疗的要求，因此发现用于疾病早期诊断的的分子生物标志物迫在眉睫。目前以多西他赛为基础的联合化疗方案是临床上应用最多的治疗方案，对于多西他赛耐药的患者虽然有醋酸阿比特龙、sipuleucel-T等替代疗法，但治疗效果并不理想，因此针对不同患者研发个性化治疗药物，提高患者生存效益，是当前主要的研究方向。我们预计，随着生物标志物及个体化治疗方案的出现，CRPC的治疗将得到质的改善。