治疗心力衰竭的新型药物研究进展

杨久亮

解放军总医院京南医疗区新兴桥门诊部,北京市 100841

心力衰竭(心衰)是各种心脏疾病的终末阶段，是一种严重的心血管疾病。随着心血管疾病整体生存期的改善，心衰的发病率正在增加，中国35岁以上的人群中约有1 370万心衰患者。虽然广泛地给予标准治疗和护理，由于没有特定的药物治疗，预后仍然很差。据估计，在确诊的心衰患者中，约有1/2的患者在初次住院的5年内会发生死亡。几十年来心衰治疗方面的进展相对缓慢，主要药物为神经内分泌阻滞剂(β肾上腺素能受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂以及盐皮质激素受体阻滞剂等)和正性肌力药物(β肾上腺素能受体激动剂、强心苷、磷酸二酯酶峰抑制剂及钙敏化剂等)两大类，不能从根本上改变心衰患者的结局，急需新的治疗方法降低此类患者的心血管事件风险，以获得良好的结局。直到最近几年，陆续出现了钠—葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂、心肌肌球蛋白激活剂等新型治疗药物，期望能改善心衰患者的预后。在此予以阐述。

1 钠—葡萄糖共转运蛋白2抑制剂

钠—葡萄糖共转运蛋白(Sodium-glucose cotransporter,SGLT)主要分布在小肠、心肌细胞和肾小管上皮细胞等处；其中SGLT-2分布于肾脏近曲小管S1段，是一种亲和力低而转运能力高的转运体，具有重吸收肾小球滤过液中80%～90%的葡萄糖功能。钠—葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)是一类新型口服降糖药，主要作用机制是通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖。近年来，随着SGLT-2i的心血管获益证据不断积累，无论合并心衰高风险还是具有心衰病史，SGLT-2i均显著降低2型糖尿病(T2DM)患者的心衰住院风险。目前SGLT-2i主要有恩格列净(Empagliflozin)、卡格列净(Canagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)和埃格列净(Ertugliflozin)被广泛使用，并相继公布了各自的心血管结局试验结果。

明确具有心血管获益的第一个降糖药物是恩格列净，在2型糖尿病合并心血管疾病的患者中，观察到显著降低主要心血管不良事件复合终点(3-point major cardiac adverse events,3P-MACE)风险达14%，降低了38%的心血管死亡和35%的心衰住院风险[1]。SGLT-2i具有显著的直接排钠利尿作用。研究显示，使用卡格列净治疗第1周和第12周治疗组患者24h尿量均增加，可能与SGLT-2对肾素—血管紧张素—醛固酮系统的作用相关，初期使用SGLT-2i会促进利尿，引起血浆容量的急性减少，然后通过代偿性机制增加肾小管的重吸收以及活化RAAS使血浆容量回升[2]。其有轻度而短暂的利尿作用，尿钠排泄作用也会在几天内恢复；有可能与肾小管的其他转运体代偿性重吸收钠离子和球管反馈机制有关；因此用SGLT-2i治疗在不影响血钠的情况下，对尿钠的影响也是可恢复的，又能降低机体总钠含量，从而达到改善心血管功能[3]。卡格列净心血管评估研究(CANVAS)结果显示，可降低14%的3P-MACE发生风险。达格列净预防心衰不良结局(DAPA-HF)研究，在慢性射血分数降低的心衰患者中证实，达格列净具有降低心衰恶化或心血管死亡的风险。VERTIS CV研究显示埃格列净能够降低30%首次心衰住院风险、30%总心衰住院(首次+复发)风险、17%总心衰住院、心血管死亡风险。这些试验结果都支持了现行的心脏病和糖尿病学会指南，均建议在T2DM患者中使用SGLT2抑制剂以减少心衰住院风险有研究表明，衰弱的心肌细胞会优先将β-羟丁酸作为能量供应。动物实验结果证实，向大鼠心肌灌注液中加入β-羟丁酸，平均每两个碳单位释放的自由能可增加31%，耗氧量下降27%，心脏做功效率增加约24%[4]。T2DM患者在使用恩格列净治疗后，肝脏生成β-羟丁酸增多并释放入血，可被心肌细胞优先摄取，进入线粒体中的氧化磷酸化途径，生成ATP供能，增加心脏做功效率[5]。EMPA-HEART研究结果显示在具有稳定性心血管疾病的T2DM患者中，为期26周的10mg恩格列净治疗显著降低了左心室质量指数。Kang等[6]的体外研究显示恩格列净可减低促纤维化因子的表达、抑制人心肌成纤维细胞的细胞外基质重塑。2020年6月，EMPRISE研究的最新结果证实恩格列净可降低T2DM患者心衰住院(HHF)及死亡风险。该研究除纳入确诊合并CVD的T2DM患者外，还纳入大量未合并CVD的患者，更接近真实临床环境，研究结论具有一定的外推性。因此无论T2DM患者是否合并CVD，恩格列净都能给患者带来心血管获益，降低HF住院风险。与EMPA-REG OUTCOME研究，以及之前的EMPRISE的系列研究中看到的结果是一致的。

在心血管领域，SGLT2i的治疗地位进一步提高。2019年，欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲糖尿病学会(EASD)发表的糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南推荐合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或心血管高危/极高危(靶器官损害或多重危险因素)的T2DM患者将SGLT2i作为一线降糖治疗(Ⅰ类，A级)，以降低心血管风险。恩格列净也是该指南推荐用于合并CVD的T2DM患者以降低死亡风险(Ⅰ类，B级)的降糖药物。

综合以上研究结果，从现有证据不难看出，新型降糖药SGLT2抑制剂在阻止肾脏对葡萄糖重吸收的同时，共转运蛋白的另一作用机制，即促进了尿钠排出，由此带来的渗透性利尿作用，减少血浆容量，降低血压及心脏前后负荷，缓解血管壁应力，改善心肌舒张水平，进而起到改善心衰症状和心脏功能的作用。SGLT2抑制剂改善血流动力学可能是心衰获益的重要机制之一。这种排糖与排钠作用机制，可能使SGLT2抑制剂先天就具有降糖和降低心衰风险的效能。新型降糖药物SGLT-2i心血管结局试验(CVOT)也证明了该类药物的心血管获益，临床医生更应要注重应用这类药物，让患者尽早受到心血管获益。对于T2DM的代谢调控与激素调节在疾病发生发展中的作用和机制需要做进一步的深入研究。

2 新型sGC激动剂

VICTORIA(Vericiguat global study in patients with heart failure with reduced ejection fraction,VICTORIA)试验是一项随机、安慰剂对照、平行分组、多中心、双盲的临床Ⅲ期研究。为我们带来了一种新型的全球首个被开发用于治疗慢性心衰患者的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂类药物——维利西呱(Vericiguat)。鸟苷酸环化酶主要位于细胞膜及细胞质，以可溶性形式存在于细胞质中。生物信使NO能激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环鸟苷磷酸(cGMP)信号通路[7]。在舒张血管、抗血管平滑肌细胞增生、抗血小板聚集等方面NO-sGC-cGMP信号通路具有重要作用[7]。血管内皮产生NO后，进一步刺激sGC介导的环鸟酸苷单磷酸(cGMP)的生成。心肌内皮对NO敏感，会通过提高细胞内cGMP水平可以调节收缩和舒张功能。

Butler等研究证实在急性心力衰竭(AHF)患者中，氧化应激和炎症引起的内皮功能障碍降低了NO的生物利用度，sGC对NO反应性减低，cGMP信号减少，导致病理性外周及肺血管阻力增加、肾灌注减少、心肌功能降低、左心室重塑、血管和心室僵硬、纤维化和肥大，促进心衰、心血管及肾脏病的发生发展[8]。Vericiguat是一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，可以调节内皮功能障碍，这正是心衰综合征中经常被忽略的地方。其可独立于内源性NO直接刺激sGC，也可以与内源性NO协同作用，在心衰患者NO生成不足的情况下，双重刺激sGC产生大量cGMP，从而改善心肌硬度、降低心肌肥厚、对抗心室重构，实现对心脏、血管等多个靶器官的保护[9-10]。

VICTORIA研究结果验证了Vericiguat在心衰治疗中的巨大潜力。共纳入了在6月内发生过心衰住院或静脉利尿剂注射的5 050名年龄≥18岁、NYHAⅡ～Ⅳ级、LVEF<45%的HFrEF患者。结果发现，在标准治疗基础上加用Vericiguat后能够使心衰患者心血管死亡和心衰住院复合终点显著降低，达10%，降低绝对风险为4.2/100患者年[11]。

3 心肌肌球蛋白激活剂Omecamtiv mecarbil

Omecamtiv mecarbil是一种新型、选择性、特异性心肌肌球蛋白(Cardiac myosin)激活剂。心肌肌球蛋白是心肌细胞中的细胞骨架驱动蛋白，直接将化学能转化为能够使心肌收缩的机械力为其功能，使心脏具备正常收缩功能。Omecamtiv mecarbil通过与心肌肌球蛋白ATP酶催化区结合，选择性激活心肌肌球蛋白S1亚基，能够加快肌动蛋白的酶循环，提高ATP转换，加速肌动蛋白—肌球蛋白循环，产生更强的心肌收缩力，提高心脏功能[12-13]。这与传统的使细胞内钙离子量增加，从而发挥正性肌力作用的药物不同，临床前研究表明，心肌肌球蛋白激活剂可在不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力。

2011—2013年，临床2期研究ATOMIC-AHF发现静脉注射Omecamtiv mecarbil未能改善呼吸困难，但表现出了剂量和浓度相关性趋势，认为高剂量有可能改善呼吸困难症状[14]。2013—2015年的COSMIC-HF研究评估口服配方Omecamtiv mecarbil用于治疗慢性心衰和左心室收缩功能不全患者的安全性和疗效。该试验发现在药代动力学指引下达到了药代动力学目标，并显著改善心功能和心室腔的大小[15]。

2017年1月6日随机双盲、安慰剂对照的国际性多中心3期临床试验GALACTIC-HF正式启动，是迄今为止在心衰领域开展的最大规模Ⅲ期全球性心血管结局研究之一，已在35个国家完成入组8 200多例患者，在入组时因心衰住院，或在筛查前一年内因心衰住院或进入急诊室。研究目的是评估在标准护理中加入Omecamtiv mecarbil治疗是否能降低射血分数降低的心力衰竭(HFrFF)患者发生心衰事件(心衰住院治疗和其他心衰紧急治疗)和心血管死亡的风险。预计2021年1月结束。

基于目前的临床结果，Omecamtiv mecarbil的前途很有希望。而且其不能降低心脏的氧消耗，在较高心率下有可能降低而并不是增加心脏收缩力[16]。因此对于心率较快的患者，尤其有心室壁变硬的舒张性心衰患者应用应小心。

有关心衰患者的最佳治疗策略目前仍未达成共识，在新药辈出的时代，需要进行更多的研究来确定优先级。尽早启用具有心血管获益的药物来降低远期心血管风险，指导优化治疗方案，并强化预防并发症、改善生活质量的治疗理念。现在我们有了ARNI、SGLT2抑制剂和Vericiguat，临床中如何选择合适的药物组合仍然值得探讨，应在充分了解各种药物的差异和优势基础上，制定个体化的治疗方案。事实上，在临床中，传统的心衰治疗药物仍未得到充分利用。RAAS抑制剂(ACEI/ARB/ARNI和MRA)、β受体阻滞剂、SGLT2抑制剂和sGC激动剂“五联疗法”可能是理想的治疗方案，但要实现这一目标仍需要通过用药进一步观察。此外，其他新型药物如Omecamtiv mecarbil也可能成为心衰治疗药物之一。