中医药对脓毒症免疫失衡的治疗研究进展

王 双 刘 毅

天津中医药大学第一附属医院急症部，天津市 300193

2016年，世界危重症医学会基于脓毒症研究的新突破，对脓毒症进行了全新定义，即脓毒症3.0，定义指出，脓毒症的实质是感染导致宿主反应失调，免疫应答失控，从而出现危及生命的多脏器功能障碍[1]。全球范围内罹患脓毒症的患者已经超过1 900万，而且超过1/4的脓毒症患者最终死亡[2]。目前，脓毒症仍具有较高的发病率及死亡率，致残率仍居高不下，治疗难度大和昂贵的医疗投入给危重症专业学者和患者家属都带来较大挑战。脓毒症已经成为危重症医学面临的重要临床问题之一，脓毒症3.0的修订为临床医师诊治脓毒症提供了全新的临床决策指导。目前西医范畴，脓毒症的治疗主要围绕抗感染、液体复苏、器官功能保护等，而中医学在脓毒症，尤其是脓毒症免疫失衡调节方面的研究取得了一定疗效。本文旨在中医药对脓毒症免疫失衡的治疗作用进行综述，为临床治疗脓毒症、纠正免疫功能紊乱提供思路和方向。

1 脓毒症的发病机制及免疫失衡

脓毒症的发病机制尚未完全研究透彻，而对于脓毒症发病机制的研究同样未曾停止过。由于脓毒症的发病及恶化涉及复杂的病生理学机制，其中包含了感染、免疫、凝血、组织损伤等一系列相关概念，因此对于脓毒症的研究具有较高的挑战性。起初国内外专家学者认为，脓毒症是一种严重感染，过度炎症反应是感染后宿主反应的实质，因此抗感染、抗炎成为脓毒症治疗的关键环节；随着研究的进展，对脓毒症机制的认识发生变化，进而有专家学者指出，脓毒症时，机体首先表现为全身炎症反应综合征，继而发生代偿性抗炎反应综合征；近几年的研究对脓毒症有了重新认识，脓毒症是过度炎症反应与抗炎反应同时存在，而免疫失衡是核心机制，影响脓毒症发病、决定病程进展及预后[3]。脓毒症患者出现免疫功能的障碍，成为严重脓毒症患者预后不佳的主要原因之一，而过度激活的炎症反应及伴随的免疫功能紊乱，会严重损伤心血管系统、呼吸系统、泌尿系统等多脏器，出现多脏器功能的紊乱或衰竭，最终影响预后，结局不佳。

由于脓毒症的形成会导致天然免疫系统中重要的树突状细胞的大量凋亡，同时伴发淋巴细胞的大量凋亡，最终使得机体处于免疫抑制状态。因此，通过有针对性的治疗和扭转脓毒症的免疫抑制及免疫缺陷，促进免疫细胞的增殖和活化，将有助于截断脓毒症患者病情的加重，促进康复。

2 脓毒症免疫相关治疗现状

进入21世纪后，众多专家学者开始关注脓毒症患者的免疫系统的变化，并从脓毒症患者免疫反应过程的不同靶点出发，开展了众多关于脓毒症免疫稳态和失衡的基础及临床研究。目前普遍认为，针对脓毒症患者免疫功能障碍的状态，免疫功能调节药物的使用成为治疗脓毒症的重要手段之一，也得到越来越多临床医师的关注及尝试。当前开展研究较多的免疫功能调节药物主要分为细胞因子类药物和共抑制细胞表面分子类药物。其中前者主要有粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-γ(IFN-γ)、胸腺肽α1(Tα-1)、白介素-7(IL-7)，后者包括抗程序性细胞死亡蛋白1抗体及其配体抗体(抗PD1/L1抗体)。除此之外，多粘菌素B纤维柱血液灌流也可以用于脓毒症的治疗，但是其有效性有待商榷，仍需较大样本的随机对照试验研究进行论证。尽管对于免疫功能调节的研究已经在动物实验及临床广泛开展，且取得了一定的成果，但是，考虑到目前的研究更多的是采用传统的线性研究方法，忽略了脓毒症发生时不同阶段免疫状态不同，加之免疫系统网络的复杂性，导致单个药物或方案的运用未必能够达到治疗预期。因此免疫调节治疗方案全面应用于脓毒症的治疗，其有效性和安全性有待进一步高水平、高质量的研究进行证实。

3 中医对脓毒症免疫失衡的认识

3.1 病因病机 中医学尚没有与脓毒症相关的概念，但根据脓毒症的始动因素及特征性临床表现，如身热、心动过速、喘促等，其大体可归属于中医学中“外感热病”“伤寒”“温病”“喘证”的范畴，而脓毒症休克则属于脓毒症危重阶段，常存在由“热证”向“厥证”“脱证”进展恶化的过程。

围绕脓毒症的中医病因病机的探讨，众说纷纭。如王今达教授总结出三证法为毒热证、瘀血证、急性虚证[4]。张淑文教授则以四证法(实热证、血瘀证、腑气不通证、厥脱证)概括[5]，刘清泉教授指出脓毒症发病的三关键为正气不足、毒邪内蕴、络脉瘀滞[6]。卢幼然等[7]强调，正气亏虚是脓毒症的内因，加之毒、热、瘀等外因，终致气血阻滞，脏腑功能失调而发病。而基于脓毒症中医证素的研究，谢东平等[8]发现，该病的虚证类以气虚、阳虚、阴虚为多，实证类则以痰证、火热、瘀血为多。汪磊[9]则统计发现，脓毒症的病位证素以肺、大肠、肾、肝、脾、胃、膀胱为主，而病性证素以邪毒、血瘀、火热、虚(气虚、阴虚、阳虚、血虚)、痰、腑实、水停为主。

3.2 辨证分型治疗 基于免疫功能紊乱在脓毒症发病及进展过程中的关键作用，众多研究从如何改善脓毒症患者免疫失衡出发，探究中医中药疗效及机制，为祖国医学治疗危重症提供了优秀佐证，也为有效攻克脓毒症提供了有效经验。中医药以其独特的多靶点、双向调节、整体兼顾的显著优势，更加适用于复杂化的脓毒症。通过对脓毒症不同发病阶段进行辨证分析，清热解毒、通里攻下、活血化瘀、益气扶正是针对脓毒症免疫失衡的常见治法。

3.2.1 清热解毒：脓毒症早期，患者处于“邪盛正不虚”阶段，大量炎症介质释放，机体处于炎症瀑布早期，机体免疫功能尚未紊乱，但开始降低。清热解毒法更多的用在脓毒症早期以拮抗内毒素，清除炎症介质及细胞因子，截断炎症失控，避免免疫失衡进一步恶化。胡星星等[10]研究发现，白虎汤能够降低毒热内盛证脓毒症患者的IL-6、IL-10、TNF-α水平，提高单核细胞人白细胞DR抗原(HLA-DR)表达水平，同时白虎汤还能降低脓毒症造成的器官功能损伤的程度，并加快器官机能的康复。陈佑生等[11]在用乌司他丁治疗重症肺炎合并脓毒症患者的基础上给予自拟清热解毒汤(组方为金银花20g、鱼腥草20g、沙参20g、百合20g、蒲公英15g、麦冬10g、川芎10g、桔梗10g)保留灌肠，结果发现，自拟清热解毒汤可以升高外周血CD4+、CD8+水平，降低IL-6、PCT、CRP含量，对患者的免疫、炎症反应具有良性调节作用。冷建春等[12]通过临床试验证实，清瘟败毒饮能够降低气营两燔型脓毒症患者外周静脉血中IgG、IgA、IgM、C3、CRP、TNF-α水平，可抑制脓毒症过度免疫应答，减轻应激过度损伤。安鹏等[13]证实升降散可以显著升高盲肠结扎穿孔术(CLP)后脓毒症小鼠6h及12h脾细胞中的CD4+水平，下调CD8+水平，对脓毒症初期小鼠的细胞免疫功能具有调节作用。

3.2.2 通里攻下：脓毒症的肠休克学说认为，胃肠道毒素、细菌透过肠道屏障的移位是脓毒症、脓毒性休克甚至是MODS的最主要因素。肠源性脓毒症干扰机体免疫系统，导致免疫抑制。通里攻下法基于“六腑以通为用”“肺与大肠相表里”，有利于促进胃肠道蠕动，加速肠内毒素自肠道排除，从而减少内毒素在肠道中的蓄积，减少细菌体量，改善肠道屏障功能，对脓毒症的治疗具有积极作用。严晶晶[14]对脓毒症患者进行大承气汤保留灌肠后血清IgA、CRP、TNF-α水平下降，提示大承气汤能够有效调整脓毒症患者的免疫紊乱，改善预后。王丹等[15]采用大承气汤口服联合乌司他丁治疗脓毒症合并多脏器功能衰竭综合征患者后发现，大承气汤能够提高脓毒症患者的免疫功能，CRP、PCT、WBC及IL-4、IL-6水平显著下降，CD4+、CD4+/CD8+水平上升。韩卢丽等[16]的研究发现，通腑净化汤(组方为黄芪25g、栝楼25g、枳壳12g、当归12g、生地12g、杏仁10g、生大黄10g、桃仁10g、莱菔子15g、厚朴10g)能够降低脓毒症患者的TNF-α、IL-6、IL-10、WBC、PCT水平，而CD4+、CD4+/CD8+比值、NK细胞活性升高，而对体液免疫中相关免疫蛋白和补体如IgM、IgM、C3、IgA亦有所改善。尹超等[17]则用大黄制剂经鼻肠管进行小肠灌注，脓毒症患者的TNF-α、IL-6、IL-1β水平明显下降，IL-10水平升高，同时改善CD4+/CD8+、HLA-DR/CD4+，由此证明大黄制剂可以改善脓毒症患者的免疫功能。通里攻下法，总体以承气汤为代表，以通腑为主要治疗原则，常用的中药主要有大黄、枳实、厚朴、栝蒌等。

3.2.3 活血化瘀：“凝血功能障碍—血瘀证—活血化瘀”体系的建立为脓毒症的治疗提供了新的思路，瘀血在脓毒症的整个发病过程中的作用逐渐受到学者重视[18]。目前，活血化瘀法已经应用于脓毒症的治疗，而对脓毒症患者的免疫功能也有调节作用。王煜等[19]通过临床试验发现，血必净注射液具有降低脓毒症患者炎症指标水平，维持免疫功能稳态、改善免疫功能状况的作用，能够增加脓毒症患者的CD3+、CD4+水平及CD4/CD8比值，免疫球蛋白如IgG、IgA、IgM亦显著增多。曹广科等[20]在血液净化基础上联合血必净注射液治疗脓毒症，可以发现患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平上升，PCT、TNF-α、HMGB1水平则下降。付慧[21]则证实丹参川芎嗪注射液可以通过影响外周血前白蛋白、PCT、TNF-α及T细胞亚群，从而降低脓毒症患儿炎症反应，提高机体免疫力。邵丹等[22]用补阳还五汤治疗脓毒症心肌损伤患者后观察T淋巴细胞亚群的变化，结果CD3+、CD4+、CD3CD4+/CD3CD8+显著升高，而CD3+CD8+水平显著下降，患者免疫状态得到改善。

3.2.4 益气扶正：中医理论认为，“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”。益气扶正法在脓毒症治疗中的运用，旨在扶正祛邪、固本防变。邱泽亮等[23]研究发现，参附注射液能够升高脓毒症患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞和单核细胞HLA-DR水平，降低IL-6、CRP水平，由此证实参附注射液具有维持促炎/抗炎平衡，改善脓毒症免疫紊乱状态。陈扬波等[24]则证实黄芪注射液可以调整脓毒症患者免疫失衡，显著回复TLC、CD4、CD4/CD8水平，而CD8、NK细胞、IL-6水平显著下降。何聪等[25]证实参麦注射液对脓毒症急性肾损伤患者的免疫功能，具有正向调节作用，能够改善机体的免疫相关指标，提高CD4+T及NK细胞的比例，下调CD8+细胞的比例，同时对IgA、IgM的水平亦有升高的作用，由此证实参麦注射液能够作用于脓毒症患者的细胞和体液免疫，调整机体免疫功能，从而固本培元扶正，改善预后。沈丽娟等[26]观察不同剂量黄芪对脓毒症患者的免疫功能的影响，发现黄芪颗粒能够调节脓毒症患者的免疫失衡，提高总T细胞、T辅助淋巴细胞、CD4+/CD8+、B淋巴细胞水平，下调T抑制淋巴细胞、NK细胞，且疗效呈剂量依赖性。四君子汤、生脉散、补中益气汤都具有益气扶正的功效，生脉注射液、黄芪注射液也是临床中常用的扶正类中成药制剂。

3.3 针刺疗法 近年来，针刺疗法在增强机体免疫功能方面的疗效获得认可。针刺能够作用于细胞免疫及体液免疫系统，对机体的免疫系统具有双向调整作用，既能调动免疫不足，又能抑制免疫过度。目前，已有学者开展了针刺疗法治疗脓毒症的临床研究，取得了一定疗效。肖秋生等[27]研究了针刺疗法(双侧足三里、阳陵泉、内关、关元等)对脓毒症患者免疫功能的作用，发现针刺疗法可以改善脓毒症患者的免疫失衡，调整T细胞亚群及IgG、IgA、IgM水平，改善预后。吴凡伟[28]则证实电针刺激足三里能够上调脓毒症患者的CD4+、CD8+含量，下调CRP、PCT、Lac水平，MODS发生率及28d死亡率也得到降低，由此证实电针刺激足三里对脓毒症免疫功能具有调节作用。张建英等[29]采用针刺(主穴取内关及三阴交，配穴取太冲、丰隆、百会、气海、足三里及风池)联合活菌散治疗脓毒症，发现患者的炎症反应及免疫功能得到改善，IgA、IgG、IgM水平上升，IL-6、IL-8、TNF-α及CRP水平下降。

4 总结及展望

现代医学关于脓毒症的发病机制尚未完全明晰，免疫功能紊乱作为脓毒症发病过程中的关键点，仍有待于进一步研究及探讨。脓毒症及脓毒症免疫功能紊乱的治疗成为当下研究的热点及重点。中医理论历来倡导“阴阳平衡”“阴平阳秘”，基于辨证论治及整体观的中医学，在治疗脓毒症、脓毒症免疫功能紊乱方面取得了显著疗效，极大提高了祖国医学在世界医学领域中的地位。我们有理由相信，攻克脓毒症，中医学应当占据一席之地，而中医治疗脓毒症、中医在脓毒症免疫调节中的作用及机制的研究，仍需深化、细化。