胆道系统肿瘤药物的研究进展与开发前沿

2021-11-30吴永谦

药学进展 2021年1期

吴永谦

（南京药捷安康生物科技有限公司，江苏南京 210032）

胆道系统肿瘤（简称胆系肿瘤）发病率约占胃肠道肿瘤发病率的3%。在我国，胆系肿瘤的发病率在12种消化道系统肿瘤中排第6位。虽然是一种发病率较低的肿瘤，但近年来胆系肿瘤的发病率呈上升趋势，因此新治疗手段的研究与开发是胃肠道肿瘤的热点之一。按照解剖部位，胆系肿瘤可以分为肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，其中肝外胆管癌又可分为肝门部胆管癌和远端胆管癌。胆囊癌约占胆系肿瘤的2/3。胆系肿瘤病因复杂、恶性程度高、预后极差、临床上急需新型的抗胆系肿瘤治疗药物。

本期专题的3篇文章，分别从胆系肿瘤系统治疗的临床现状、胆管癌靶向治疗的最新进展，以及胆管癌伴随诊断的研发3个不同的角度，详细论述了胆系肿瘤的临床特点、临床药物指南、组学研究和分子分型、靶向治疗进展、耐药机制以及药物伴随诊断试剂盒的开发，通过详细综述国内外胆系肿瘤药物研发和临床研究的最新进展，为今后临床诊断、新型药物和治疗手段的研发提供了重要的参考。

1 胆系肿瘤的系统治疗仍以化疗为主

本期专题中北京大学肿瘤医院周军教授等撰写的《胆道系统肿瘤药物治疗的临床问题和进展》一文全面总结了胆系肿瘤系统治疗的现状。虽然有10%的早期患者可以进行根治性切除术，但大部分患者在确诊胆系肿瘤时已达晚期而失去了手术的机会，因此系统治疗是胆系肿瘤的重要治疗手段。目前，晚期一线化疗有3个推荐的标准治疗方案，分别是吉西他滨联合顺铂、吉西他滨联合替吉奥和卡培他滨联合奥沙利铂。证据分别来自3个随机对照Ⅲ期临床试验，均为1A类证据。一线治疗进展后，目前推荐的二线治疗为mFOLFOX方案。但无论是一线还是二线方案，对患者的疗效和生存改善都非常有限。目前，探索三药联合化疗的临床试验正在进行中。

2 胆系肿瘤的分子分型取得较大进展

胆系肿瘤是一类异质性很高的肿瘤。近年来，随着全外显子测序、转录组学、代谢组学、表观组学以及肿瘤微环境等技术的成熟和应用，人们对胆系肿瘤分子分型的认识取得了长足的进步。上海交通大学附属新华医院刘颖斌教授课题组揭示了胆囊癌中酪氨酸激酶受体2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）的扩增或突变的比例高达16%。一系列胆系肿瘤的驱动基因，如成纤维细胞生长因子受体2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）、异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）、大鼠肉瘤病毒同源癌基因激酶（rat sarcoma viraloncogenehomolog，RAS）/有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）等相继被发现，其中针对FGFR2融合突变的小分子靶向抑制剂已取得了令人鼓舞的临床疗效。免疫组化的研究表明在胆系肿瘤的肿瘤细胞或肿瘤浸润的炎性细胞中均有高比例的程序性死亡受体-配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）阳性表达，提示免疫治疗是未来值得探索的方向。本期专题中的3篇文章均从不同角度对近年来胆系肿瘤分子分型的进展进行了系统的总结。

3 靶向治疗方兴未艾

随着我们对胆系肿瘤分子分型认识的深入，靶向治疗也取得了令人振奋的进展。约20%的肝内胆管癌患者具有FGFR2融合突变。培米替尼是一种选择性FGFR1～FGFR3小分子抑制剂。在关键性的Ⅱ期临床试验中，培米替尼在一线治疗进展后的具有FGFR2融合突变的胆管癌患者中取得了优异的疗效，其中客观缓解率为35.5%，中位无进展生存期为6.9个月，中位总体生存期长达21.1个月。目前培米替尼已获得批准上市用于治疗含有FGFR2融合或重排的不可手术的晚期胆管癌。鉴于其良好的疗效，培米替尼有望取代化疗药物，成为具有FGFR2融合或重排的胆管癌患者的一线治疗方案。目前已有数十项针对不同靶点的药物处于不同临床阶段，用于治疗晚期胆系肿瘤。南京药捷安康的彭鹏博士等撰写的《胆管癌靶向治疗研究进展》一文详细地总结了胆管癌中靶向药物的研发进展。除了大家熟知的FGFR抑制剂外，神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophin receptor kinase，NTRK）、IDH1/2等抑制剂的临床研究，对非FGFR变异的患者亚群有着不可或缺的临床意义。

4 靶向治疗与分子伴随诊断的结合是未来胆系肿瘤精准治疗的重要发展方向

以培米替尼为代表的靶向药物已经在胆系肿瘤的精准治疗中取得了较好的进展，可以预见在不远的将来，更多的具有明确驱动基因突变的胆系肿瘤患者将从其他靶向治疗中获益。伴随着临床试验药物的研发，能够从大量患者中快速准确筛选出具有明确的驱动基因突变的临床诊断试剂盒的地位越来越重要。特别是近几年，多款靶向药物的上市均有伴随的诊断试剂盒一起开发，药物与伴随诊断捆绑申请上市已经成为肿瘤靶向药物临床开发的重要策略和趋势。以培米替尼为例，该药物于2020年4月获得美国FDA的上市批准，用于治疗具有FGFR2融合突变的胆囊癌患者，与之同时获批的，还有Foundation Medicine公司开发的基于二代测序技术的试剂盒，用于具有特定FGFR2突变的病人的筛选。除此之外，试剂盒的检测还可以判断患者预后及肿瘤的惰性状态。本期中南京世和基因的邵阳博士等撰写的《胆管癌中成纤维细胞生长因子受体基因变异特点、靶向治疗及其伴随诊断的研究进展》详细介绍了FGFR基因的伴随诊断开发策略，并对比了不同检测方法的优缺点。其中相比于免疫组化（immunohistochemistry，IHC）、荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization ，FISH）、实时荧光定量PCR技术这些传统检测方式，二代测序技术（ next generation sequencing，NGS）灵敏度高，且在鉴定基因融合伴侣、发现罕见新型融合等方面具有突出优势，能更好地助力病人筛选及药物研发过程。

5 胆系肿瘤药物研发展望

虽然在过去几年中胆系肿瘤的药物研发取得了长足的进步，但该领域仍然有很多未满足的临床需求亟待解决。

5.1 多靶点靶向药物与化疗药物联用

由于高度的异质性，仅有小部分的胆系肿瘤具有明确的单一驱动基因突变，大部分患者并不能从靶向治疗中获益。目前的临床数据显示，在现有的二联标准化疗的基础上增加第3种化疗或靶向治疗，有可能为患者带来进一步的获益。因此，现有的标准治疗联合靶向治疗，特别是具有全新作用机制的多靶点靶向药物，是未来临床上非常值得探索的方向。

5.2 靶向治疗耐药问题

随着以FGFR抑制剂为代表的靶向药物在临床的广泛应用，靶向治疗胆系肿瘤的耐药问题已经在临床上开始出现。经过FGFR抑制剂治疗6～12个月后，大部分病人会出现疾病进展，其主要原因是靶点FGFR2发生了耐药突变。目前已经发现的耐药突变有N549H、N549K、V564F等。不同的FGFR抑制剂出现的耐药突变不完全一样，同时不同的FGFR抑制剂对于不同的耐药突变的敏感性也不完全一样。除此之外，像长期服用非胆系肿瘤治疗药物，如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）抑制剂、索拉非尼等，会引发胆管癌对该类药物的抗性。因此，随着临床耐药数据的积累，需要系统的研究来揭示不同的耐药机制对于疾病的影响。同时，新一代针对耐药突变或其他耐药机制的抑制剂也应该是新的研发热点。

5.3 免疫治疗在胆系肿瘤中的应用

研究表明在胆系肿瘤的肿瘤细胞或肿瘤浸润的炎性细胞中均有高比例的PD-L1阳性表达。小样本的临床试验显示，用免疫检查点抗体联合抗血管生成靶向药物治疗胆系肿瘤，PD-L1表达阳性的患者的预后优于PD-L1表达阴性的患者。同时，部分临床试验数据表明，肿瘤突变负荷较高、存在插入缺失变异或错配修复缺陷的患者，使用PD-1抗体的响应较佳。因此，免疫检查点抗体联合靶向药物治疗标准治疗失败的胆系肿瘤，是未来临床上重要的探索方向，有望为极度匮乏的胆系肿瘤二线治疗提供新的选择。除此之外，像肿瘤浸润淋巴细胞、嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-Cell，CAR-T）等过继细胞治疗，虽然仍存在安全性或疗效尚未完全确定的问题，但其为胆系肿瘤提供了一个新的研究方向。

5.4 胆系肿瘤的新辅助和辅助治疗

在2020年版的《中国临床肿瘤学会（CSCO）常见恶性肿瘤诊疗指南》中，还没有推荐的标准新辅助治疗方案，专家推荐的辅助治疗方案也仅有卡培他滨一项。安全有效的新辅助治疗方案，可以使更多的胆系肿瘤患者接受外科手术治疗，因此对于提高胆系肿瘤的生存率有重要的意义。上文中提到的多靶点靶向药物联合化疗药物以及免疫检查点抗体联合靶向药物治疗，都有可能在未来的胆系肿瘤的新辅助和辅助治疗中占有一席之地。

5.5 提速中国胆系肿瘤的临床研究

随着我国医院临床研究的迅猛发展，全国各地也纷纷出台各种政策加速新药研发，尤其是肿瘤领域。在本专题中，周军教授也结合新药研发进程及临床实践给出了4项建议，以期加速中国的胆系肿瘤研发进程，分别为利用零期临床试验快速研究化合物成药性质、实验室阶段深入研究药物作用机制、依据转化医学等实现个体化的临床试验设计、参考国际经验开展多中心协作的临床研究。