肾脏MR 扩散峰度成像研究进展

袁仪忠 崔建民 沈文*

扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging,DKI）是一种描述组织内水分子非高斯扩散运动的新型扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）技术。与传统的DWI 相比，DKI 能测量生物组织内水分子扩散运动偏离高斯分布的程度，进而定量评估组织微环境的复杂性和异质性，反映不同组织的病理生理特征[1-2]。DKI 于2005 年由Jensen 等[1]首次描述，最初仅用于脑组织成像研究[3]，而近年用于肾脏功能及相关疾病的研究逐渐增多，应用前景良好。

1 DKI 基本原理及主要参数

1.1 基本原理 传统的DWI 技术只能反映水分子在扩散敏感梯度场强方向上的扩散信息，不能准确地检测组织内水分子扩散的各向异性。扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)作为传统DWI 技术的延伸，在多个方向应用扩散敏感梯度，可以更全面地反映组织内水分子扩散的各向异性。为了简化计算，在DWI 及DTI 模型中假设组织中水分子的扩散运动符合正态分布，即高斯扩散运动。然而，生物组织内水分子的运动受到细胞内外各种因素的影响，往往偏离高斯分布。DKI 采用多项式模型，根据以下方程分析组织中水分子的非高斯扩散运动[4]：，公式中b 值是扩散敏感系数，S0是b=0 时的信号强度，当S0已知时，该方程变量为K 和D，参数K 为表观扩散峰度（无单位），D 为扩散系数（单位为×10-3mm2/s）。K 是指真实的水分子扩散运动偏离高斯分布的程度，由信号强度衰减曲线与单指数拟合曲线的距离决定[5]。D 由信号强度衰减曲线在b 值接近0 时的斜率决定[1]。在DWI 模型中，组织中的高斯扩散行为将导致DWI 信号强度的对数随着b 值的增加而呈线性衰减，它的斜率即为表观扩散系数（ADC，单位：×10-3mm2/s），以强调它并不是真实的扩散系数[6]。K 值与ADC 值类似，是一个间接反映生物组织微环境复杂性和异质性的“表观”参数[1,6]。在生物组织内，细胞排列、细胞外液体黏度，以及血管、导管等都会限制水分子的运动[4]，组织结构越复杂，K 值越大。

通常脑组织、肝脏及前列腺行DKI 扫描时，最大b 值分别选取2 000、2 000 和1 500 s/mm2[1,7-8]。Jensen 等[1]报道最大b 值的选择应基于被研究组织的扩散率和峰度值。在正常脑组织中，假设ADC 大约为1×10-3mm2/s、K 大约为1，推荐选取最大b 值为2 000 s/mm2；而正常人肾脏皮质和髓质的ADC值大约为2×10-3mm2/s。因此，理论上肾脏DKI 成像理想的最大b 值为1 000 s/mm2。

1.2 主要参数 DKI 的主要参数包括平均扩散峰度（mean kurtosis，MK）及平均扩散率（mean diffusion，MD），其他常用参数包括部分各向异性（fractional anisotropy，FA）、轴向扩散峰度（axial kurtosis，AK）及径向扩散峰度（radial kurtosis，RK）。MK 值代表多个梯度方向上的平均峰度值，组织结构越复杂，MK 值越大，因此MK 值可以反映生物组织内微环境的复杂性和异质性，作为反映不同组织病理生理特征的生物标志物。MD 值反映分子扩散水平及扩散阻力，只表示扩散率的大小，与扩散方向无关，即ADC 值。FA 值反映组织内各向异性的程度，即不同方向水分子扩散差异的大小。AK 值和RK 值分别为扩散张量的平行及垂直方向上的平均峰度值，和MK 值一致，与组织结构复杂程度成正比，反映组织内微环境的异质性。

2 DKI 在正常肾脏中的应用

肾脏皮质内肾小球结构复杂且血流灌注丰富，而髓质由大量集合管排列组成，且组织内液体流动具有明显方向性。DKI 可以反映组织复杂性，因而可用于正常肾脏的研究[9]。Filli 等[10]以健康受试者为研究对象行全身DKI 扫描显示，相较DWI 曲线，DKI 曲线与受试者肾脏影像测量数据的拟合曲线更加吻合，初步证实DKI 可用于正常肾脏扫描。有研究[9-11]显示肾脏皮质的MK 值高于髓质，另有研究[12-13]则显示髓质的MK 值高于皮质，不同研究结果存在差异可能是由于最大b 值和b 值数量的选取不同（所选最大b 值为600～2 500 s/mm2不等，数量为3～6 个不等）。在DKI 扫描时，最大b 值选取过高会降低影像信噪比，而过低会突出肾脏灌注和滤过引起的体素内不相干运动对测量数据的影响[13]；肾脏DKI扫描时可选取3 个b 值：0、500、1 000 s/mm2。扫描技术及受试者肾脏水化状态可能也是影响DKI 参数值的重要因素。受试者自由呼吸则会导致运动伪影，而应用呼吸门控技术可以相对减少运动伪影。此外，扫描前对受试者饮水的控制会影响肾脏水化状态[9-13]，Sigmund 等[14]研究表明扩散参数对肾脏内微循环灌注和肾小管内水的流动及重吸收有较高的敏感性。因此，今后的研究可以进一步探究更合理的扫描技术，以及受试者行DKI 检查前是否需要控制肾脏水化状态。

尽管目前正常肾脏DKI 的研究结果存在差异，但不同研究证实DKI 可以反映肾组织微观结构的特征，提示肾脏皮髓质的组织学差异，故而可为DKI评价肾脏相关疾病的研究奠定基础。

3 DKI 在肾脏疾病中的应用

3.1 肾肿瘤 肾细胞癌是最常见的肾脏恶性肿瘤，手术切除范围及病人预后与肿瘤的病理类型、分级及分期密切相关[15]。尽管DWI 技术有助于肾脏肿瘤的分型和分级，但由于微循环及组织微观结构的影响，传统DWI 并不能准确反映肿瘤组织的异质性及复杂性[16-17]。研究[18-21]显示对明确病理诊断的肾细胞癌病人行DKI 扫描，随着肿瘤病理分级增高，MK 值升高，MD 值减低。在高级别肿瘤中，细胞结构更复杂、细胞密度更高、核异型性更多，小血管生成和组织坏死更常见，因此对水分子扩散运动的限制更大，MK 值更高。Wang 等[18]研究显示高级别组MK值的标准差高于低级别组，说明了直方图分布的异质性，与肿瘤组织学变化一致，即高级别肿瘤微观结构异质性增加。

另有研究[22-24]表明DKI 通过探测肿瘤微环境相关的非高斯扩散特性，可以反映肿瘤组织的微观结构变化，进而定量表征不同级别的肾透明细胞癌，不同病理分级（G1～G4）的肾透明细胞癌的MK 值及MD 值的差异具有统计学意义。此外，研究[23-25]还显示肿瘤细胞的核浆比与组织的MK 值呈正相关，与MD 值呈负相关。核浆比随肿瘤等级的增加而增加，提示随着肿瘤细胞的增殖和组织结构复杂性的增加，细胞外空间缩小，水分子的运动受到更大的限制，因此MK 值与核浆比的相关性反映了肾透明细胞癌微观结构的改变。综上，DKI 的特征性参数MK值可以反映肿瘤组织微观结构复杂性及异质性的增加，并展现出良好的临床应用前景。

3.2 梗阻性肾病 梗阻性肾病是指由于尿路阻塞引起的肾功能障碍，其主要病理改变为肾脏间质纤维化，研究[26]表明间质纤维化水平与肾功能受损程度密切相关。目前，组织学活检是确定肾纤维化的金标准，由于其为有创性，并存在抽样误差及相关并发症的风险，难以通过组织学活检进行长期纵向监测。因此，无创评估肾脏纤维化水平对监测疾病进展和评估治疗反应至关重要[27]。Kjølby 等[28]对小鼠离体纤维化肾脏行快速DKI 扫描，结果显示小鼠中度纤维化肾脏与正常肾脏相比，外髓内带和内髓的MK 值差异有统计学意义，初步证实了DKI 评估肾脏纤维化的可行性。Li 等[29]对大鼠单侧输尿管梗阻肾纤维化模型进行研究，结果显示梗阻侧肾皮质和髓质的MK 值和AK 值显著高于对侧，而FA 值及MD 值低于对侧，且随着梗阻时间延长，肾脏AK 值呈升高趋势，MD 值呈下降趋势；随着病程进展，梗阻侧肾脏肾小管塌陷，纤维组织增生，细胞外基质异常积聚和沉积，导致组织内水分子扩散受限，因此MK 值及AK 值增高；而肾实质损伤导致微循环减少，髓质内水分子的运输及不同方向的扩散受限，导致FA 值及MD 值降低。该研究还发现梗阻侧肾脏的DKI 参数值与18F-FDG PET 最大标准摄取值相关，且FA 值与其相关性最强。DKI 对梗阻性肾病的研究证实，其不仅可以反映肾脏纤维化导致的微观结构改变，同时对监测活体肾功能有一定的价值。

3.3 糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN） DN是由高血糖引起的以血管损害为主的肾小球病变，是1 型糖尿病最严重的慢性并发症之一[30]。DN 的主要病理生理变化为肾小球和肾小管间质细胞内外结构紊乱导致的肾功能下降[31]。以往微量蛋白尿被认为是糖尿病肾病发展的最早标志，常与明显的肾小球损伤相关，然而近年研究[32]表明肾小球和肾小管结构的病理性改变可存在于无蛋白尿的1 型糖尿病病人，因此找到一种反映DN 肾脏微观结构改变的无创检查方法具有重要意义。蒋等[33]对DN 早期的小型巴马猪行DKI 扫描，结果显示实验组皮、髓质的MK 值和RK 值均高于正常对照组。DN 早期肾小球血管系膜细胞增多，系膜基质增生，肾脏微观结构复杂性增加，因此组织内水分子扩散偏离高斯分布较正常肾脏组织明显，MK 值及RK 值较正常肾脏增高。由此可见，DKI 可以敏感地反映DN 早期肾脏微观结构的改变，对于疾病的早期诊断及监测具有重要意义，而DKI 参数值与DN 病程的相关性仍需要进一步的研究。

3.4 高尿酸血症肾病 高尿酸血症是由血液中尿酸增多而引起的一种代谢性疾病，是慢性肾脏病进展的独立危险因素[34]。血、尿常规检查对早期肾脏损害敏感性及特异性较差，因此对于高尿酸血症病人，早期识别肾脏损害以实施降尿酸治疗，减缓肾功能下降至关重要[35]。Cheng 等[36]对无症状高尿酸血症及痛风病人行肾脏DKI 扫描，结果显示痛风病人及无症状高尿酸血症病人肾脏皮髓质的MK 值及髓质的RK 值显著高于健康受试者，而痛风病人肾脏皮髓质的AK 值显著高于无症状高尿酸血症病人及健康受试者。高尿酸血症病人尿酸晶体在肾间质内沉积，可引起炎性细胞浸润及纤维组织增生，导致肾脏微观结构复杂性及异质性随病程进展而增加，因此MK 值升高。DKI 的MK 值可以敏感地反映高尿酸血症肾病的肾组织微观结构改变，为高尿酸血症肾病的长期无创监测提供新的思路。

3.5 IgA 肾病 IgA 肾病是原发性肾小球疾病中最常见的一种，也是终末期肾病的重要病因之一[37]。除了临床表现，肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化也是预测终末期肾病的重要病理学指标[38]。肾活检是肾纤维化的最佳评估方法，但其为有创操作且可重复性较差，而采用DKI 可以对IgA 肾病进展进行纵向监测。Liu 等[39]对20 例经活检证实为IgA 肾病的病人行DKI 扫描，结果显示肾组织的MK 值不仅与估算肾小球滤过率有良好的相关性，同时也与肾脏纤维化病理分级显著相关。DKI 能够特征性描述IgA 肾病肾脏的微观病变，利于临床对病程的监测及干预，并为进一步研究其在评价IgA 肾病预后中的价值建立了基础。

4 小结

DKI 可以评估组织微环境中水分子与细胞内外结构及生物分子的非高斯相互作用，并通过更高级的模型拟合，提供额外的参数，从而定量组织微观结构的异质性和复杂性。DKI 可以敏感地反映正常肾脏皮髓质的组织学差异及多种肾脏病变早期微观结构的改变，在用于肾脏肿瘤性病变时，其特征性参数MK 值可以反映肿瘤组织异质性的增加并区分不同病理级别的肾脏肿瘤，表现出良好的临床应用价值。但是，DKI 在肾脏的应用还有一些问题，如DKI 应用于腹部时普遍存在的最佳b 值难以选择，影像信噪比较低和扫描技术不统一，以及研究对象肾脏水化状态不统一等[14,40-41]。随着MRI 技术的发展，扫描参数及技术进一步规范优化，DKI 在肾脏成像及功能评价中的应用将会更加广泛。